【独家原创】奥司他韦专利布局与侵权分析

作者：向飞

前言：FDA于2019年2月27日批准了Teva制药公司的仿制磷酸奥司他韦口服干混悬剂，从而使该公司成为FDA批准第11家磷酸奥司他韦仿制药生产商。与美国相反的是，目前国内仅有宜昌东阳光长江药业与上海中西三维药业持有磷酸奥司他韦制剂的生产批文。本文对奥司他韦的中国专利申请情况进行了分析，着重分析了处于有效期内的专利对奥司他韦仿制药开发存在的潜在侵权风险。

原研专利

奥司他韦是由吉里德公司原研的一种神经氨酸抑制剂类抗病毒药，罗氏制药后于1996年获得本品的开发权。

吉里德公司持有的美国专利US5763483是奥司他韦的化合物专利，该专利未进入中国，且已届满。

原研或其相关方申请的奥司他韦中国专利如表1所示。

表1   奥司他韦原研中国专利

EMA对原研磷酸奥司他韦（Tamiflu）所做的审评报告指出“（磷酸奥司他韦）在极端条件下可能会形成第二种多晶型，该晶型在API的合成与制剂的生产过程中并未出现”，吉里德与罗氏均未在早年针对磷酸奥司他韦的晶型进行专利布局。罗氏公司申请的中国专利CN200880123827.4中披露了磷酸奥司他韦的A、B与C三种晶型与无定型，而且磷酸奥利司他存在多晶型，这也被多篇审评报告所普遍认可。CN200880123827.4专利仅对B、C晶型与无定型提出的权利要求，只有C型获得了授权。

浏览罗氏在FDA与EMA就奥司他韦所做的补充申报记录，虽然无法了解其补充申报的确切信息，但仍然可以认为罗氏变更药用晶型的可能性微乎其微。

此外，EMA于2014年3月对Actavis申报的仿制磷酸奥司他韦所做的审评报告指出，A型是较稳定的晶型，容易得到，而且生产工艺中只能得到A型

仿制药专利

（一）产品专利

1. 衍生物专利

以东阳光为代表的国内企业围绕奥司他韦申请了相当数量的衍生物专利（主分类号在C07C231附近），但此类专利实现转化的可能性极低，故本文不予详述。

2. 晶型专利

除了如前所述的CN200880123827.4暂未检出其他涉及磷酸奥司他韦晶型的中国专利。

对采用oseltamivir作为检索词在WIPO的PATENTSCOPE数据库中检出的280余件专利进行梳理，也未发现罗氏以外其他公司申请的晶型专利。

3. 合成中间体专利

日本住友制药转让自学校法人东京理科大学且尚处于有效期内的专利CN200980119226及其分案申请CN201310123757.5保护了以结构通式表示的磷酸奥司他韦中间体，相关申请还就相同的发明主题申请了日本、欧洲、美国与PCT专利，其中日本、欧洲与美国专利均已获授权。

公益财团法人微生物化学研究会申请并获授权的CN201280012120保护了结构通式如下所示的两类中间体，该专利的分案申请CN201510672402。申请人还就相同的发明主题申请了欧洲、香港、台湾与美国专利，且均已获授权。

联化科技股份有限公司的CN201010613246保护了以下式为代表的手性氨基化合物。

此外，虽然CN201110057253（视为撤回）、CN201010537824（视为撤回）、CN200910200558（视为撤回）、CN200910045644（未缴年费）也（要求）保护奥司他韦中间体，但均已不构成侵权风险。

当然，需要提出的是，本文所述中间体专利均是以“合成奥司他韦”作为主题化合物的实用性与/或创造性的支持，申请人仍然可能会采用其他的技术效果，甚至是药理效果作为中间体实用性与/或创造性的支持，或者研发过程中由于工艺的变更导致所制备的中间体落在其他专利的保护范围内，比如在专利分析中笔者发现数件专利涉及莽草酸衍生物，因此实际工作中，需要对每一个中间体进行侵权风险分析。

4. 组合物专利

奥司他韦相关的组合物中国专利年度申请量与当前的法律状态分布情况如图1所示。

图1 奥司他韦组合物专利年度申请量与法律状态分布

从图1可以看出，奥司他韦相关的组合物专利申请量相对较低，而且只有不到10件专利(曾)获得授权，专利权得以维持的专利如表1所示。

表2 尚处于有效期内的奥司他韦组合物专利

上表所列专利中，以CN200610066995最为值得注意。该专利的专利权人于2015年9月由中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所变更为宜昌东阳光长江药业股份有限公司。多篇报道证实了两者就磷酸奥司他韦开发所存在的合作关系，因此该专利可能是保护东阳光旗下磷酸奥司他韦颗粒剂（商品名“可威”）的核心专利。该专利在韩国、日本、美国与欧洲申请的同族专利均已获授权。

（二）方法专利

1. 原料制备方法专利

所述原料药制备方法专利包括原料药制备、中间体制备，所述中间体以莽草酸或其衍生物居多。磷酸奥司他韦制备方法专利年度申请量与法律状态分布如图2所示。

图2 奥司他韦制备方法专利年度申请量与法律状态分布

尚处于有效期内的磷酸奥司他韦制备方法专利如表3所示。

表3 尚处于有效期内的奥司他韦制备方法专利

从商业可得的中间体开始进行原料药的合成，是节约研发时间与成本的主要途径之一，但若所购得的中间体自身存在侵权行为，使用者也会承担一定的侵权责任，因此有必要对中间体及其制备方法的侵权风险进行分析。

2. 杂质制备

杂质的制备是原料药与制剂质量研究的重要环节之一，杭州新博思生物医药有限公司与宜昌东阳光长江药业股份有限公司分别申请了两件与一件奥司他韦手性杂质的制备方法专利，其中后者申请的专利（CN201610653694）已授权，保护了如下所示杂质的制备方法。

3. 用途专利

中国药科大学与吉林大学等国内高校申请了奥司他韦的用途专利，其中已经授权且尚处于有效期内者3件，涉及联合用药（CN201610550473、CN201610348142）与新适应证（心肌缺血）。

虽然临床实践中奥司他韦与其他抗病毒药的联合用药并不少见，但CN201610550473、CN201610348142的主权项均是“……与奥司他韦在制备防治H7N9型流感的药物中的用途”，因此其对现实产品构成侵权风险的可能性极低。

总结

与奥司他韦专利强制许可有关的实践一直是国内知识产权从业者热议的话题。虽然国家知识产权局未批准国内某企业提出的强制许可申请，罗氏公司迫于舆论的压力却于2006年授权上海医药集团和广东东阳光集团生产磷酸奥司他韦胶囊。尽管奥司他韦的原始化合物专利未进入中国，而且磷酸盐专利也于2017年届满，但目前国内的磷酸奥司他韦申报热度仍然较低，因此存在巨大的市场需求有待满足。仿制药开发过程中需要从各个环节控制知识产权风险。

本文的分析结果显示，奥司他韦仿制药开发的主要知识产权风险来自于中间体及其制备方法专利，企业有必要在其研发与原料采购的过程中，认真分析侵权风险。

此外，本文的分析结果还显示，国内企业就奥司他韦晶型、组合物、杂质、质量研究等方面进行的专利布局较为薄弱，可以考虑从这些方面入手进行专利申请。