中文翻译：阿栗博士
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生物标志物
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2019年3月27日，孕酮可用来预测肾上腺皮质癌的预后
肿瘤
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2019年3月29日，FT-113在临床前模型中显示抗肿瘤活性
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2019年3月22日，饥饿的癌细胞如何生长？
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2019年3月13日，艾伯维公司发现新的Mcl-1抑制剂
肿瘤免疫疗法
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2019年3月25日，溶瘤呼肠孤病毒对去势抵抗性前列腺癌有治疗作用
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2019年3月1日，安进发表AMG-160积极的临床前研究数据
心血管疾病
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2019年3月26日，REDUCE-IT研究证实Vascepa可减少缺血事件
药物设计及药物释放技术
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2019年3月12日，听力损伤的基因疗法在成年老鼠身上有效
内分泌系统疾病
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2019年3月6日，杨森公司发现新的前列腺素EP3受体拮抗剂
眼科疾病
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2019年3月15日，AhR被证实可成为治疗老年性黄斑变性的靶标
代谢类疾病
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2019年3月6日，为巨噬细胞提供脂肪的新途径
肌肉骨骼和结缔组织疾病
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2019年3月4日，百时美施贵宝公司发现溶血磷脂S1P1受体激动剂
胃肠道疾病
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2019年3月14日，新的生物标志物可用于鉴定炎症性肠病的严重程度
神经系统疾病
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2019年3月1日，武田发现新结构的选择性Nav1.1离子通道激活剂
生物标志物
2019年3月27日，孕酮可用来预测肾上腺皮质癌的预后
肾上腺皮质癌（ACC）是一种预后较差的致命性内分泌系统恶性肿瘤，绝大部分病例（80-90%）存在胰岛素样生长因子I（IGF-I）受体的上调和IGF-II的过表达。本周，在ENDO会议上发表的一项研究，展示了类固醇受体在ACC中的表达及其对预后的影响。该研究对16例ACC和22例良性肾上腺皮质腺瘤（ACA）的组织进行了分析，采用免疫组化的方法检测了雌激素（ER）、雄激素（AR）和孕酮受体（PR）的表达。结果表明，ER和AR在ACC中的表达明显高于ACA（P值分别为0.014和0.005），而PR在ACC和ACA中的表达相似（P = 0.38）。此外，ACA患者外周肾上腺组织表达的ER、AR、PR均高于ACC患者（P值均< 0.005）。三种标志物阴性的ACC患者肿瘤体积较大，PR的差异更为显著（P = 0.015），PR阳性的ACC患者的无进展生存期短于PR阴性的ACC患者（15个月vs. 57.5个月，P = 0.071），这是由于Ki-67表达增高所致。上述结论提示PR可作为ACC患者预后不良的一种生物标志物。（Oguz, S. et al. 101st Annu Meet Endo Soc (ENDO) (March 23-26, New Orleans) 2019, Abst SUN-352）。
肿瘤
2019年3月29日，FT-113在临床前模型中显示抗肿瘤活性
FORMA Therapeutics公司的研究人员报道了一种新型脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂FT-113的发现和临床前研究数据。该化合物是通过对一类特定结构的取代哌嗪类化合物优化后得到的，使其能够与FASN的KR区域的一些药效作用位点进行相互作用。在体外实验中，FT-113（IC50 = 0.213 mcM）是一个药效和理化性质最平衡的化合物，并被推进到体内研究。药代动力学研究表明，FT-113无急性毒性，具有良好的口服暴露效果。雌性Balb/c裸鼠和雄性Sprague-Dawley大鼠口服5 mg/kg的FT-113，半衰期分别为2和3小时，Cmax为8.4和33 mcM，AUC（0-8h）为46和440 mcM•h，生物利用度分别为95%和84%。在体内实验中，FT-113的药效在小鼠皮下移植人类癌细胞株MV-411的模型中进行了评估。结果表明，与阴性对照相比，25 mg/kg和50mg/kg的FT-113治疗组在治疗16天后肿瘤生长抑制率分别为32%和50%。上述发现表明，新型FASN抑制剂FT-113有望成为一种潜在的癌症新治疗方法，有必要对其进行进一步研究。（Martin, M.W. et al.Bioorg Med Chem Lett 2019, 29 (8): 1001）。
图为FT-113的结构
2019年3月22日，饥饿的癌细胞如何生长？
癌细胞严重依赖氨基酸谷氨酰胺来促进它们的快速生长，事实上，细胞内的谷氨酰胺甚至会被耗尽，此时称之为谷氨酰胺饥饿状态。即使在缺乏谷氨酸的情况下，通过上调p53，癌细胞也能继续生长。加州大学欧文分校的研究人员已经证明，这是由于p53上调了精氨酸转运体所致。精氨酸内流的增加对谷氨酰胺代谢的影响不大。相反，精氨酸能够直接激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物，该复合物能够感知细胞的营养水平，并根据其营养状态驱动细胞生长的决策。“总的来说，这项工作描述了谷氨酰胺缺乏导致的信号机制，包含了许多在癌细胞中突变的主要能量传感器，”作者写道。“我们发现了一个由p53诱导的基因，它在谷氨酰胺饥饿状态下能够摄取精氨酸，以维持由mTORC1介导的细胞生长和增殖能力。（Lowman, X.H. et al. Rep 2019, 26(11): 3051）。
2019年3月13日，艾伯维公司发现新的Mcl-1抑制剂
AbbVie公司日前发现了诱导髓细胞白血病细胞分化蛋白Mcl-1的抑制剂，有望用于治疗多发性骨髓瘤。代表化合物在TR-FRET竞争结合实验中，对GST标记的Mcl-1的Ki为0.185 nM（无人血清）和0.776 nM（10%人血清）。在Titer-Glo测试中，化合物对人骨髓瘤AMO-1细胞和NCI-H929细胞的IC50分别为0.0000488 mcM和0.000156 mcM。化合物（每日一次静脉注射6.25 mg/kg）能够抑制和延缓携带AMO-1肿瘤异种移植的免疫缺陷SCID/bg雌鼠的肿瘤生长（TGImax = 75%， TGD = 67%）。（详见专利WO 2019035927）。
图为专利WO 2019035927中代表化合物的结构
肿瘤免疫疗法
2019年3月25日，溶瘤呼肠孤病毒对去势抵抗性前列腺癌有治疗作用
韩国蔚山大学医学院的科学家利用前列腺癌细胞系和异种移植模型进行的一项临床前研究表明，溶瘤呼肠孤病毒具有抗肿瘤作用。在体外研究中，溶瘤呼肠孤病毒降低了患者来源的前列腺癌细胞PC3、LNCaP、DU145、22Rv1、TRAMP-C1和去势耐药前列腺癌细胞（CRPC）的生长。在22Rv1和LNCaP细胞中，随着呼肠孤病毒的感染和凋亡，可观察到雄激素受体信号的抑制和前列腺特异性抗原的减少。呼肠孤病毒是一种能够在肿瘤细胞中特异性复制并激活RAS通路的病毒，上述所有细胞系都证明了这一点，表明呼肠孤病毒具有潜在的治疗作用。在22Rv1细胞的小鼠异种移植模型和TRAMP-C1细胞的同源模型中，瘤内注射中位感染剂量为2 x 10(8)的呼肠孤病毒，能够显著减轻肿瘤重量，效果与多西紫杉醇相近。该疗法对其他器官无感染，且对体重无影响。（Han, J.H. et al. 34th Congr Eur Assoc Urol (March 15-19, Barcelona) 2019, Abst 858）。
2019年3月1日，安进发表AMG-160积极的临床前研究数据
安进公司发表了AMG-160的临床前数据，这是一种完全人源的、长半衰期的下一代双特异性T细胞增强剂（BiTE），靶向肿瘤细胞上的前列腺特异性膜抗原（PSMA）和T细胞上的CD3。AMG-160由两个串联单链可变片段融合到Fc域组成。它通过结合人类和非人类灵长类动物的PSMA和CD3，致使T细胞的活化增殖以及细胞因子的产生。在体外实验中，AMG-160显示了重定向T细胞的能力，能够杀死PSMA阳性的癌细胞系，包括PSMA水平较低或雄激素非依赖性信号低的细胞。在前列腺癌异种移植模型评估中，每周给予AMG-160可表现出显著的抗肿瘤活性。在非人灵长类动物中进行的药代动力学和药效学研究表明其半衰期约为1周。基于PK性质，预测人体的给药周期应为每两周给药一次。此外，AMG-160可诱发体内BiTE靶标募集，包括瞬时T细胞活化和血液中细胞因子的释放，且在已知表达PSMA的多个器官中检测到混合细胞浸润。在安全性方面，AMG-160具有良好的耐受性，在初次剂量引起细胞因子释放后可以逐步减少剂量。上述发现表明，AMG-160是一种对PSMA阳性肿瘤细胞具有特异性的长半衰期BiTE。目前正计划进行I期临床研究，评估其在转移性去势抵抗前列腺癌患者中的安全性和有效性。（Bailis, J. et al. Genitourin Cancers Symp (Feb 14-16, San Francisco) 2019, Abst 301）。
心血管疾病
2019年3月26日，REDUCE-IT研究证实Vascepa可减少缺血事件
Vascepa（二十碳五烯酸（EPA）乙酯，Amarin公司）在一项名为REDUCE-IT的研究中达到了降低心血管事件首次发生率的主要复合临床终点，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血管重建或住院治疗不稳定性心绞痛。该研究纳入了经他汀类药物治疗后的共8179位高甘油三酯血症患者，通过随机双盲分为治疗组和安慰剂组，治疗组每天服用4g Vascepa。作为次要复合终点的主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的首次发生率也得到了降低。在预先指定的分析中，主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或住院治疗不稳定心绞痛等因素构成的首次及后续发生的缺血性事件的总和，平均随访时间为4.9年。统计显示，首次主要终点事件发生1,606例（55.2%），继发的主要终点事件为1,303例（44.8%），与安慰剂组相比，Vascepa的总（首次和继发）主要终点事件发生率从每1000名患者年89例降至61例（发生率比为0.70），治疗减少了主要终点中各项单独指标的发生率。在次要终点MACE的发生率中，与安慰剂相比，EPA乙酯从每1000例44个降至32个（发生率比为0.72）。此外，研究证实EPA乙酯的耐受性良好。REDUCE-IT临床研究的结果表明，EPA乙酯除降低甘油三酯外，还可能有多种作用机制。（Bhatt, D.L. et al. J Am Coll Cardiol 2019, Advanced publication）。
图为Icosapent ethyl ester结构
药物设计及药物释放技术
2019年3月12日，听力损伤的基因疗法在成年老鼠身上有效
听力损伤是人类最常见的感官缺陷，它深刻影响着社会融合、教育程度和生活质量。目前已有基因疗法用于治疗由基因缺陷导致听力损失的研究。然而，迄今已发表的研究大都使用新生小鼠作为研究对象，这些小鼠的内耳尚未发育完全，这种疗法是否适用于成年动物仍未得到证实。近日，爱荷华大学的一个研究小组报告说，他们成功地治疗了成年老鼠的听力损伤模型。研究人员开发了一种方法来传递一种基因，这种基因在内耳结构已经骨质疏松的成年老鼠身上被证实有效，解决了以往传递基因面临的主要挑战。利用他们的模型，研究人员证明基因治疗可以纠正成年动物由于缺乏Tmc基因而导致的失聪。作者写道，“利用基因治疗成熟小鼠耳结构缺陷的成功，为其转化至人类研究迈出了重要的一步。（Yoshimura, H. et al. Mol Ther 2019, 27(3): 681）。
内分泌系统疾病
2019年3月6日，杨森公司发现新的前列腺素EP3受体拮抗剂
Janssen制药公司发现了一类吡啶-2-酮类衍生物作为前列腺样EP3受体拮抗剂，有望用于治疗口服糖耐量受损（糖尿病前期）、空腹血糖升高、2型糖尿病和X综合征（代谢综合征）。在放射性配体结合试验中，代表化合物能够抑制[3H]-PGE2与人类EP3受体的结合（Ki = 0.001 mcM）。在TR-FRET cAMP实验中，化合物对CHO细胞表达的人EP3受体具有拮抗作用（IC50 = 0.002 mcM）。（详见专利2019047961）。
图为专利US 2019047961中代表化合物的结构
眼科疾病
2019年3月15日，AhR被证实可成为治疗老年性黄斑变性的靶标
根据先前的报道，芳基碳氢化合物受体（AhR）的缺失与激光诱导的脉络膜新生血管病变严重程度的恶化相关。研究人员筛选了能够激活脉络膜内皮细胞中AhR的配体，并在体内和体外测试了它们对血管生成功能的影响。研究发现，AhR的配体能诱导其靶基因CYP1A2、CYP1B1的启动子表达活性提高5 ~ 12倍，同时观察到了血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞迁移和血管生成的抑制作用。在小鼠中，每日腹腔内给予活性的AhR配体，可使激光诱导的损伤相比常规药物减轻55-57%。由于AhR的激活，脉络膜新生血管病变中IV型胶原的蓄积减少了33-37%，循环炎性原细胞因子水平也显著降低降低（P < 0.01）。该研究结果揭示了AhR在脉络膜新生血管病变病理调控中的作用，以其作为药物靶点可能有助于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性。（Choudhary, M. et al.14th Sci Meet Assoc OculPharmacolTher (AOPT) (March 7-10, New Orleans) 2019,Abst 5）。
代谢类疾病
2019年3月6日，为巨噬细胞提供脂肪的新途径
脂肪细胞作为能量储存器，通过酶驱动的脂肪分解过程释放脂肪酸。日前，来自哥伦比亚大学的科学家发现了脂肪细胞释放能量的另一种途径，这种途径对脂肪组织中巨噬细胞的分化和活性有重要的影响。研究小组发现，脂肪细胞除了通过酶促过程释放脂肪酸外，还能通过释放一种“外泌体大小的充满脂质的囊泡（AdExos）”，为附近的巨噬细胞提供脂质来源。来自瘦老鼠的脂肪组织每天通过外泌体释放约1%的脂质，肥胖动物中的这一速率为两倍以上。”巨噬细胞是脂肪组织中最丰富的免疫细胞类型，占肥胖个体免疫细胞的50%，由巨噬细胞驱动的炎症作用可导致肥胖个体的全身性胰岛素抵抗。对这一调控过程的了解，将为对抗代谢类疾病提供新思路。（Flaherty, S.E. III. et al. Science 2019, 363(6430): 989）。
肌肉骨骼和结缔组织疾病
2019年3月4日，百时美施贵宝公司发现溶血磷脂S1P1受体激动剂
百时美施贵宝公司发现了一系列烷基苯类化合物作为溶血磷脂S1P1受体激动剂，有望用于治疗系统性红斑狼疮、干燥综合征、炎症性肠病、多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病。代表化合物在[35S]GTPgammaS结合实验中，对CHO细胞膜表达的人S1P1受体表现出亲和力（EC50 = 41 nM），且对S1P3受体（EC50 > 30000 nM）具有选择性。（详见WO 2019032632）。
图为专利WO 2019032632中代表化合物的结构
胃肠道疾病
2019年3月14日，新的生物标志物可用于鉴定炎症性肠病的严重程度
华盛顿大学医学院的研究人员领导的一个国际研究合作小组发表了一项研究，描述了炎症性肠病存在一个免疫-凝血基因轴，其中纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的升高与侵袭性更强的疾病相关。基因与环境的相互作用被认为是炎症性肠病（IBD）病因的部分基础，中度至重度IBD往往难以治疗。对上皮免疫相关基因网络进行全转录组分析，可以帮助确定基因通路，发现新的药物靶点，并实现对疾病的分层治疗。这项研究的数据来自14个队列和1800个肠道活检，结果发现凝血通路基因是潜在的目标基因（归一化富集评分为1.7，P = 0.014）。编码PAI-1的SERPINE1基因在活动性IBD患者中富集，而这类患者对THF-alpha生物制剂无应答。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠损伤模型中，上皮细胞PAI-1的表达量增加6倍；相比之下，DSS处理的SERPINE1-/-小鼠粘膜损伤和炎症明显减少。PAI-1能够抑制纤溶性蛋白酶组织纤溶酶原激活物（tPA）。在tPA敲除的小鼠中，机械结肠损伤的愈合明显延迟。此外，在伤口愈合试验中，外源性tPA（而不是PAI-1）能够促进伤口愈合。因此，损伤/修复平衡被认为反映了组织内PAI-1与活性tPA的比例。在体内研究中，PAI-1抑制剂MDI-2268通过增加活性tPA的比例，对DSS诱导的结肠炎显示了保护作用。PAI-1具有促炎作用，可阻止tPA介导的分裂并进一步激活抗炎转化生长因子（TGF-beta）。在临床样本中，SERPINE1的表达与疾病活跃程度相关（r = 0.32, P = 0.0025），可用于区分活跃和非活跃的疾病，准确率可达97.5%。（Kaiko, G.E. et al. Sci Transl Med 2019, 11(482): eaat0852）。
图为MDI-2268的结构
神经系统疾病
2019年3月1日，武田发现新结构的选择性Nav1.1离子通道激活剂
武田制药公司的研究人员最近报道了一类新型的4-苯基-2-吡咯烷基烟酰胺衍生物的合成和优化，作为强效的Nav1.1离子通道激活剂，代表化合物I被选为该系列的主要候选化合物，它在0.03 mcM浓度下能够使Nav1.1电流衰减时间常数（tau）的增加。使用Q-patch方法对化合物I在Nav1.2、Nav1.3、Nav1.5和Nav1.6的亚型选择性进行了评估，显示化合物对Nav1.3的激活程度低于Nav1.1，且在浓度为10 mcM以下时对Nav1.2、Nav1.5和Nav1.6没有影响。与已报道的Nav1.1激活剂相比，化合物I的亚型选择性显著提高。体内的脑组织药代动力学分析显示，小鼠腹腔给予化合物（30 mg/kg）可导致足够的脑暴露量（给药后1小时为193 ng/g），相当于13nm的脑内自由浓度，与该化合物的体外药效相当，表明化合物可作为一个体内工具来研究该类Nav1.1激活剂是否能够在动物模型中恢复Nav1.1的功能和改变疾病状态。此外，该化合物对多药耐药蛋白1（MDR1）的膜通透性为4（射流比= 1.0），预测它可以穿透人血脑屏障。基于这些发现，化合物I被认为是一种有潜在开发价值的Nav1.1激活剂，可用于研究Nav1.1通道在各种中枢神经系统疾病中的病理和生理功能。（Miyazaki, T. et al. Bioorg Med Chem Lett 2019, 29 (6): 815）。
图为化合物I的结构
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