看到标题，可能有人心里会有疑惑：每个药店都能买到的感冒药，还能上化学顶刊？
的确，感冒是一种太常见的病，每个人都经历过，也应该都知道感冒由病毒引起。大规模的流行性感冒的病原体是流感病毒（influenza virus），而普通感冒的病原体更加多样，包括以鼻病毒（rhinoviruses，RV）为主的多种病毒。由于目前还没有特别有效的药物能直接抑制这些病毒的生长和增殖，大多数情况下感冒的治疗都是为了缓解症状而不是打击病毒，比如前面提到的药店里能买到的非处方感冒药，一般都包括解热镇痛类的活性成分，例如布洛芬或对乙酰氨基酚。至于对抗病毒，还是要靠病人自身的免疫系统，幸运的是感冒一般会在一两周内自愈。顺便科普一下，抗生素对病毒不起作用，所以感冒时不要滥用抗生素，除非出现细菌感染的并发症。
看到这里，诸位或许能猜到，应该是有人研究出了能直接打击感冒病毒的小分子了。确实如此，来自英国帝国理工学院的Roberto Solari和Edward W. Tate前不久在Nature Chemistry 上发表文章，报道了能阻止鼻病毒复制的N-肉豆蔻酰转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）抑制剂IMP-1088的研发过程。
图片来源：Nat. Chem.
咱们先来了解一下RV的复制过程。作者给出的配图简洁明了，RV在宿主细胞内合成蛋白，在宿主细胞NMT的作用下形成衣壳前体（VP0-VP4），这些衣壳前体进一步组装形成病毒衣壳，病毒衣壳在整合了RNA后最终形成具有感染性的病毒。
图片来源：Nat. Chem.
作者选择的攻击靶标就是帮助形成衣壳前体的NMT。作者在前期进行NMT抑制剂高通量筛选时得到了一个抑制能力较弱的化合物IMP-72。通过结合模式的分析，作者认为IMP-72的结合位点和之前他们报道的喹啉类NMT抑制剂有所不同。为此，他们制备了一个结构简单的喹啉衍生物IMP-358，并在IMP-358和IMP-72共同存在的情况下检测了NMT的活性。结果表明，IMP-72的活性大幅提高。由于IMP-72的分子量比较小，作者就采用片段组合的优化策略，将IMP-72和配体效率更高，溶解度更好的三甲基吡唑进行拼合，得到了活性提高上千倍的IMP-917。作者又随手丢出了这几个化合物和NMT的共晶结构来阐明其微观作用模式。
图片来源：Nat. Chem.
在对IMP-72进行优化的时候还得到了活性提高的化合物IMP-994。既然是片段拼合的优化策略，干脆就一拼到底，最终攒出了活性水平达到皮摩尔级别的强力抑制剂IMP-1088。作者从亲和力常数（KD）和半数抑制浓度验证了皮摩尔级别的作用强度，并依然用小分子-蛋白共晶手段阐明了IMP-1088和NMT的作用方式。
图片来源：Nat. Chem.
超强NMT抑制剂IMP-1088被研发出来后就要对其详细的生物学效应进行评价啦。作者利用化学蛋白质组学技术和Western Blot实验验证了IMP-1088对宿主细胞衣壳蛋白的肉豆蔻酰化抑制作用。
图片来源：Nat. Chem.
更厉害的还在后面，作者通过实验证明了IMP-1088能阻止感染病毒的细胞发生细胞病变，并且在相同测试浓度下对非染毒细胞无增殖抑制作用。并且，IMP-1088还能抑制细胞内感染病毒的生成。这化合物的抗病毒作用算是被坐实了。
图片来源：Nat. Chem.
最后作者还不忘记小小的探讨一下化合物抗病毒的机制。有别于多数抗病毒药物，IMP-1088既不抑制病毒RNA生成也不抑制蛋白转录，这化合物抑制的是非活性病毒颗粒的聚集组装过程。有图为证：
图片来源：Nat. Chem.
文章介绍完了，照例谈谈本君的感受吧。第一个感觉是这文章怎么会发在Nat. Chem.上，发在Nat. Chem. Biol.上更合适吧，毕竟这篇文章最大的亮点在于超强的体外活性和机制相对新颖的抗病毒作用，单从化学部分来讲都是标准操作，没见到什么神来之笔。第二个感觉就是这文章简直是全方位无死角打击，经常用两种不同实验方法验证一个观点，逻辑缜密，难挑瑕疵，发Nat. Chem. 绝对是实力使然。第三个感觉有点八卦，本君从心里认为这个化合物代号真吉利啊，“1088”—“药灵发发”—“药物灵验，发发文章”……以后大家选化合物名字的时候别忘了看看代号啊，选个吉利点的……当然了，英国人念起“1088”来完全是另外一码事，但代号吉利点总不是什么坏事，对吧？
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Fragment-derived inhibitors of human N-myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus
Nat. Chem., 2018, 10, 599–606, DOI: 10.1038/s41557-018-0039-2
（本文由乐只君子供稿）
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