吲哚啉类生物碱结构表现出广谱的抗菌和抗癌等活性，因此相关结构的化合物为药物研发提供了非常有价值的构效关系和先导化合物的研究平台。具有生物活性的吲哚啉类化合物往往在C3位含有季碳手性中心，考虑到该类结构的重要性，相关化合物的合成得到化学家的广泛关注。Barry Trost和游书力教授等研究团队相继报道了钯催化和铱催化3-取代吲哚的不对称烯丙基烷基化反应及3-取代吲哚的不对称烯丙基化/环化反应。尽管3-取代吲哚的不对称烯丙基烷基化反应已经取得了较大的发展，然而烯丙基来源的底物目前为止还基本局限于烯丙醇或碳酸烯丙酯，发展其他亲电试剂参与的不对称烯丙基烷基化反应构建吲哚啉类化合物具有十分重要的意义。
图1. 含有吲哚啉结构的生物活性分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图2. 3-取代吲哚的不对称烯丙基烷基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
最近，斯坦福大学的Barry Trost教授团队报道了乙烯基环丙烷（VCPs）作为1,3-偶极亲电子前体，在钯催化剂的条件下与3-烷基取代的吲哚及色氨酸衍生物发生不对称烯丙基化（AAA）反应，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图3. VCPs作为亲电试剂参与的AAA反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
钯催化3-取代吲哚的AAA反应存在的潜在问题包括化学选择性、区域选择性和对映选择性。首先，吲哚N和3位C都可以作为亲核位点进行烯丙基化反应；其次，亲核试剂进攻烯丙基正离子时既可以从末端进攻得到线性产物，又可以从内侧进攻得到支链产物；此外，3-取代吲哚本身存在的潜在亲核基团也可对反应过程中产生的亚胺中间体发生竞争加成，特别是该亲核位点与偶极子所包含的亲核位点活性相差不大时。对于VCPs与3-取代吲哚发生的反应，作者设想利用钯催化体系可以促进线性产物的形成，并获得反式选择性的烯烃，可以很好地避免分子内环化的竞争过程，最终得到线性的三环吲哚啉产物。
图4. Lewis酸与Pd催化体系不同的选择性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先选择3-甲基吲哚1a和乙烯基环丙烷衍生物2a作为模板底物对AAA反应的条件进行筛选，主要考察了配体、催化剂用量、硼试剂添加剂和不同溶剂对反应结果的影响，最终权衡转化率和对映选择性，使用7.5%的L4作为配体，2.5%的Pd2(dba)3•CHCl3作为Pd催化剂前体，BEt3作为添加剂，CHCl3作为溶剂，反应能以100%的转化率和96:4的对映选择性得到产物3a。
图5. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行考察，首先固定2a底物，考察3-取代吲哚1中R1和R2取代基对反应结果的影响。R1取代基的电性和不同R2取代基对反应结果的影响较小，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。
图6. 3-取代吲哚底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
作者接着以包含潜在亲核位点的色醇作为底物，并对C3-烯丙基化/环化反应的条件进行了筛选，最终发现以上反应条件无需改变便可以得到最佳的反应结果。
图7. 色氨醇作为底物参与C3-烯丙基化/环化反应的条件优化。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
在最佳条件下，作者对包含潜在亲核位点的3-取代吲哚进行底物适用范围的考察，主要探究1中R1、X取代基和2中R取代基对反应结果的影响。当1为色醇衍生物时，R1取代基的电性和位置对结果影响较小，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到包含呋喃结构的三环化合物。而当色醇脂肪链多一个亚甲基时，得到的是包含吡喃的三环化合物，此时R1为吸电子取代基时对反应结果有利。作者接着考察了色胺衍生物的适用性，反应结果同样十分理想。
图8. 3-取代吲哚底物参与C3-烯丙基化/环化反应的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了证明该反应的实用性，作者以1p和2a作为模板底物进行了克量级规模的合成，以89%的产率，95:5的er值得到目标产物3p。
图9. 克量级规模的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
源于色氨酸的生物碱在自然界中无处不在，大部分以二羰基哌嗪（DKPs）和二羰基吗啉（DKMs）的形式存在。基于色氨酸骨架在生物活性分子中的重要性，作者首先考察了色氨酸衍生物4的不对称钯催化烯丙基烷基化（Pd-AAA）反应，使用L4配体和ent-L4配体都能得到优秀的产率和非对映选择性。
图10. 包含DKPs和DKMs结构的生物活性分子。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
图11. 色氨酸衍生物参与的Pd-AAA反应。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
作者接着考察包含DKPs结构的分子的Pd-AAA反应，其结果同样非常理想，产物8和9科进一步发生烯烃复分解反应，高产率地得到产物10和11。
图12. 包含DKPs结构的分子参与的Pd-AAA反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该反应体系的实用性在Mollenine A的全合成中体现得淋漓尽致，Pd-AAA反应作为关键步骤结合一步烯烃复分解反应，就可以高效完成Mollenine A的全合成。
图13. Mollenine A的全合成。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
图14中的一系列反应更加表现了该反应的实用性。化合物3d在碱性条件下进行高产率的环化反应得到化合物16。化合物3b可以与三甲基硅丙炔溴在In的作用下进行加成反应，高产率和高选择性地得到产物18，18接着进行Pauson-Khand反应得到产物20。化合物3b可与三甲基硅乙炔锂进行加成反应得到化合物17，17接着通过一系列化学转化得到手性多环化合物19、21和23。
图14. 衍生化实验。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
作者提出了如下可能的反应机理，首先Pd(0)催化剂与乙烯基环丙烷作用得到钯烯丙基中间体I，同时三乙基硼与底物1a作用得到络合物II，II随后质子化I得到中间体III和IV。IV对III亲核进攻得到中间体V，并释放BEt3，最终中间体V配位解离重生催化剂，并得到产物3a。
图15. 可能的反应机理。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
总结
Barry Trost教授报道了首例VCPs作为1,3-亲电偶极子参与的钯催化3-取代吲哚及色氨酸衍生物的不对称烯丙基烷基化，该反应具有优秀的产率及立体选择性，对多种不同的3-取代吲哚及色氨酸衍生物均具有很好的适用性。此外，该反应也可用于克量级扩大规模的合成过程以及复杂天然产物多环骨架的构建。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of 3-Substituted-1H-Indoles and Tryptophan Derivatives with Vinylcyclopropanes
Barry M. Trost*, Wen-Ju Bai, Christoph Hohn, Yu Bai, James J. Cregg
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 6710, DOI: 10.1021/jacs.8b03656
导师介绍
Barry Trost
http://www.x-mol.com/university/faculty/433
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