2019年4月4日，国家药品监督管理局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）》（以下简称“公告”），再次公开征求意见，时间截止就是明天4月19日。在之前发布的146号公告基础上进一步明确原料药、药用辅料、药包材（以下简称原辅包）与药品关联审评审批和监管有关事宜。公告特别指出，原发布的原辅包相关文件与本公告不一致的，以公告为准。原国家食品药品监督管理总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）将在公告正式执行后同时废止。新出台的公告，也预示着中国版的DMF制度逐渐成型。
原辅包登记管理和关联审评审批会带来哪些影响相比较原来的批准文号又有何不同呢？
首先，即使原料药有文号，但却不一定符合制剂的要求；其次，原辅包的批准文号制严重限制了药品制剂的创新，对于非药品专供的原辅包生产企业，申报文号难度大，投资风险高，周期长，研发申报意愿低。虽然新药开发或已上市药品技术革新对新型原辅包需求强劲，但文号管理限制了制剂选择的范围和渠道。
新制度将过去孤立、分散的原辅包，与其关联的制剂统一在一个平台，建立起一个以制剂质量为核心，原辅包为支撑的一个模式，把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸至药品生产质量链条，进而从整体上提升我国药品的质量，是质量源于设计（QbD）理念更深层次的推广。在新制度实施后，原料药企业与制剂企业之间的相互依存度也会将较之前更高，同时原辅包在制剂研发、生产全链条过程中的重要价值越来越得到企业及监管层面的高度重视。新政也可称之为中国版的DMF。
目前，原辅包的登记审评流程如下图所示：
根据《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发[2017]46号，第14项和第15项）及“公告”的要求，药用辅料、药包材已取消行政许可，平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可，平台登记和技术审评费用按原标准执行。原辅包的登记资料内容要求如下：
原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、药包材、稳定性等。具体内容应当按照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）要求执行。
药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究。此外，在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料可不进行登记，包括药品制剂所用的部分矫味剂、香精/香料、色素（着色剂）、pH调节剂等药用辅料。
药包材登记资料主要内容：登记人基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、自身稳定性研究、相容性和安全性研究。
截止2019年4月16日，目前登记平台已记录的原料药登记数据达3058条，药用辅料1513条，药包材3433条（来自药审中心官网: http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main）。
需要提出的是，DMF新政，本质是管理模式的改变，而非药品研发技术要求的改变。它借鉴了美国FDA的DMF管理模式。以前我国低水平仿制药（原料药、制剂）过多而被人诟病，同时也过多的占用有限的审评资源。通过DMF制度，对于”僵尸”文号和无制剂使用的原辅包品种，将有效遏制，并节约审评资源，减少重复审评，从而使更多的审评资源用于新药和高质量药物的审评审批。以后的审评将以制剂的质量要求为核心。
MAH制度将发挥积极作用
“公告”中明确了建立以“药品上市许可持有人”（MAH）为责任主体的药品质量管理体系，以药品制剂质量为核心，原辅包为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批而不再单独审评审批（仿制国内已上市的原料药除外。仿制国内已上市的原料药，登记时可以不与药品制剂关联，即单独登记，独立审评，经审评通过后，登记状态标识为“A”，未通过审评的标识为“I”。时限按照现行《药品注册管理办法》执行）。
MAH也就是制剂文号的所有者，目前看，基本还是以制剂生产企业（或集团）为主。
在新政的体系下，制剂企业对所选用的原辅包的质量负责，与原辅包企业建立授权使用和质量监督的保障体系。原辅包必须满足制剂质量要求，原辅包企业也要承担起自身的责任，要想让自己的产品通过审评，必须积极配合制剂的研究，否则自己也无法获得引用标识。这迫使原辅包企业与药品上市许可持有人加强技术合作，共同研究，规范生产和使用；因为不论谁成了短板，都会导致药品最终无法获批上市。所以将一定程度上促进原辅包改良和创新。
从药品本质上看，原辅包是药品存在的基础，所以将原辅包纳入药品全生命周期管理，更科学更合理，使得药品质量从源头上得到有效控制，并集中到MAH责任主体，会强化制剂生产企业对原辅料的审计责任和自律意识，从而可以降低因质量问题造成的药品安全风险。相当于为药品质量又加了一道保险，这势必惠及广大患者。
对药企来说，技术捆绑制取代文号壁垒制，将会倒逼企业重新规划战略布局，行业资源必然会经历一次重新配置，进而催化双向兼并重组，促使人才、技术和资本高度融合。但是技术捆绑也会使MAH受制于原辅包供应商，且两者依存度越高则风险等级越高；而且制剂企业原辅包变更成本将会大幅度地增加。
如何在新政下制定符合自身企业利益的原辅包控制策略，顺利完成审评审批登记呢？欢迎来到亦弘课堂，与师生共同探讨！
参考资料：
1. 关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）
2. 原辅包DMF来了？总局又发新文件了！来源：
3. 原辅包备案登记制：制剂企业风险分析 来源：中国制药网
4. 我国药用辅料政策与欧美日辅料管理制度解析 来源：慧聪网
5. 原辅包共同审评审批制度解读-谭宏宇
6. 原料药、药用辅及包材与药品制剂共同审评批管理办法（征求意见稿）
本文转自“沈阳药科大学亦弘商学院”。