最近一个星期，是美国抗病毒及机会感染年会（ Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections，CROI），这个会议正在西雅图举行，会议吸引了一大批科学媒体关注。
3 月 3 日，美国和英国媒体报道了第二例可能被治愈的 HIV 感染病例，引起了轰动。3 月 5 日，Nature 刊登了该病例的研究结果（Gupta, Nature 2019）。
Nature 发布的新闻
伦敦病人
Nature 报道的第二例或被治愈的病例，是由英国伦敦大学医学院 Gupta 研究团队发布的。
据其他新闻媒体报道，大约在三年前，一位来自英国伦敦的，不愿透露详细信息的 HIV 感染者，罹患了霍奇金淋巴瘤，医生因此建议他进行骨髓移植。
幸运的是，这位伦敦病人找到配型合适的骨髓捐赠者，而更幸运的是，这个捐赠者具有一个很罕见的基因：CCR5delta32。
这个基因，才是今天这个故事的主角。
话说伦敦病人在接受了 CCR5delta32 基因型的骨髓移植后，很快变成了供体纯合型，并发生了轻度的移植物抗宿主反应（GvHD）。
在接受骨髓移植后 16 个月停止了抗病毒药，在之后的 18 个月没有出现病毒反弹。
外周血病毒载量小于 1 拷贝/毫升（检测极限以下），反应其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。
更为重要的是，不但病原本身，Gupta 团队发现，该病人的 HIV 抗体滴度逐渐减少，最终发生了血清转阴！！HIV 特异的 T 细胞应答也逐渐消失。
虽然目前只收集到了停止抗病毒治疗 18 个月的临床数据，但是从目前的重要证据可以看出，所有指示为「HIV 感染」的指标都在改善：病毒载量消失，无储藏库细胞，抗体消失！
这是在柏林病人出现后，全世界范围内能找到的第二例，这个病人很可能成为 HIV 被治愈的第二人。
柏林病人
Timothy 在美国华盛顿州的西雅图长大，1991 年，他移居到德国柏林，并遇见自己的 Mr.Right。1995 年，他的前任突然联系到他并告诉他自己被查出 HIV 阳性，建议他也去检测一下。结果他不幸「中枪」，体内同样检测出 HIV。
抗病毒治疗的发明，让他有了近 10 的好时光，但 2006 年，他发现自己患上了另一种高致命疾病。
2006 年，有一次他从德国去纽约参加朋友的婚礼，整个过程都感觉很累，回到柏林之后，Timothy 像往常一样骑自行车去上班，这次却感到非常费力。第二天，他去看了医生。
医生发现他的红细胞计数很低，之后的骨髓活检结果显示，他患上了另一种高致命疾病：急性髓细胞白血病。
命运奇迹般让 Timothy 遇到 Gero Hütter 医生。Timothy 在反复感染和康复中度过了四轮化疗后，他不得不进行骨髓移植，在 61 次实验以后，Gero Hütter 医生在 267 份配对成功的骨髓中，找到一个具有突变基因 CCR5delta32 的捐献者，他的骨髓，可以同时把 Timothy 的白血病和 HIV 治愈！
2007 年 2 月 6 日，Timothy 接受骨髓移植，他得到了重生。
艾滋病感染的「钥匙」
到底是什么样的基因，让柏林和伦敦的两位病人有了扭转的命运？
答案就是前面反复提到的 CCR5delta32 基因。
CCR5delta32 是 CCR5 编码基因不幸地发生了突变，第 32 对碱基缺失的意思。
HIV 在进入人体，破坏 CD4 细胞时，需要一个通道，这个通道上，有关键的一个受体，它是通道的「领路人」，CCR5 就是这个其最主要的辅助受体之一。
HIV 进入细胞后就开始不断复制，最终导致细胞死亡和碎裂，HIV 就可以再出来，通过其他细胞上的 CCR5 受体进入其他正常的细胞。这样周而复始，CD4 细胞数量越来越少，机体的免疫力也逐渐下降，逐渐发展成为艾滋病。
但具有 CCR5delta32 基因的人不一样，因为缺失了一段编码，导致基因不能够编码成熟的 CCR5，从而其体内的 CD4 细胞表面无 CCR5 的存在。因此，HIV 无法识别到 CCR5，也就无法通过其进入CD4 细胞，无法进入细胞就无法复制和破坏细胞。
因为缺失了一段基因，CCR5 就从「领路人」变成了「守门人」。这样的人，即使反复地接触艾滋病毒也不会被艾滋病毒感染。
距离「治愈」还很遥远
即使媒体都欢天喜地，但科学家还是非常谨慎的，伦敦病人的主治医生 Gupta 在接受路透社采访时，明确提出，患者目前的状态为「功能性治愈」和处于「缓解期」，他警告说，「现在说他治好了还为时尚早。」
事实上，HIV 感染病人在抗病毒治疗后，外周血病毒几乎可以被全部清除，但 HIV 感染不能被治愈，因为部分病毒整合进入长寿的记忆 CD4 细胞，形成病毒储藏库。
储藏库中潜伏的大量是缺陷病毒，病毒并不能完整转录。而储藏库细胞依靠自身分裂维持储藏库水平。因此在启动治疗前，储藏库水平越小，越可能接近治愈。
目前认为的 HIV 治愈有两种，即「根治」和「功能性治愈」。传统的「根治」之前只发生在一个病人，即「柏林病人」Tim Brown 身上。
Tim Brown 被根治的原因，是他接受了两次 CCR5delta32 骨髓移植，因此接受了两次清髓化疗，同时出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。
目前的第二例，只是「可能」被治愈。
两例有一个共同点，那就是在感染 HIV 的同时罹患严重的血液肿瘤。因此他们都是通过骨髓移植来治愈血液肿瘤的，同时消除体内的 HIV 病毒。
骨髓移植是一种高风险临床操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，强烈的 GvHD 依然可能致死，因此骨髓移植很难作为治愈 HIV 感染的适应症，除非患者合并恶性血液疾病。
第二种治愈是所谓的「功能性治愈」，这也是 Gupta 医生强调的，这是指不根除病毒，而是将储藏库维持在一个较低的水平，让免疫系统来清除剩余的病毒，或达到一种让病毒不反弹的平衡。
因此，HIV 借用白血病/淋巴瘤治疗中的概念「长期缓解」（long-term remission），即功能性治愈，该情况可能更容易实现。
功能性治愈指停止抗病毒治疗后病毒载量不反弹，不反弹时间越久越接近根治。
从 2013 年密西西比婴儿和 VISCONTI 队列开始，功能性治愈的例子不绝于耳，而在一些早治疗的队列出现很高比例的功能性治愈（被称作 PTC）。
RV254 和美国波士顿 BIDMC 医学中心博士后王宇歌实验室的某些队列长期缓解率可高达 26% 。所以当看到临床前和临床试验中，停药不反弹的例子，其实并不是个例，而已经成为一种不鲜见的现象。
总之，从经费、人员投入而言，治愈已经成为了HIV研究的最重要内容，目前有几百项临床试验正在进行（http://t.cn/R2zAXAe），研发和临床试验的进展确实喜人，但让患者接受长期缓解的概念更为重要。
本文为和深圳疾控（id：szcdcepi）联合出品
特约作者：美国波士顿 BIDMC 医学中心博士后王宇歌
题图：《自然》截图；责编：joy
