译文|FDA通过模型整合实证的方法提升仿制药的开发与评估

Generating Model Integrated Evidence for Generic Drug Development and Assessment

Clinical Pharmacology & Therapeutics | 2019,

IF=6.544

Liang Zhao1, Myong-Jin Kim1, Lei Zhang2 , Robert Lionberger2

1. 美国FDA，CDER，仿制药办公室OGD，研究与标准化办公室ORS的定量方法与建模部门QMM

 2. 美国FDA，CDER，仿制药办公室OGD，研究与标准化办公室ORS

团队

本文阐述了FDA采用定量方法与建模QMM联用模型整合实证MIE的方法促进仿制药审批的监管决策或开发BE新的评价指标。只有通过充分知识和信息验证和确认后的模型（如生理药代动力学PBPK，定量临床药理学QCP）才能成为MIE，并用于监管决策。此外，还介绍了几个应用实例来说明QMM在仿制药审批中的实用性和影响。

FDA 在监管中使用定量方法与建模QMM 的部分案例(至2018）

定量方法与建模理念（QMM，Quantitative methods and modeling）包括很多可供使用的工具，针对仿制药领域，最关键的工具是基于生理学的模型和定量临床药理学。美国FDA使用定量方法与建模QMM日益增多，用于促进仿制药的开发与审评，并且在生物等效性BE评估的现代化进程中发挥关键的作用，特别是对于局部作用药品，其他类型的复杂药品，调释固体口服制剂MR。QMM已用于协助开发以下的方法：新的BE评价方法，只有体外数据的BE评价方法，基于风险的评估方法。QMM未来的发展方向是将模型和试验证据或虚拟BE试验整合起来，从而最大程度地为仿制药的批准提供关键的信息。总而言之，QMM是实现仿制药开发，BE评估，监管法规决策现代化不可或缺的方法。本文将通过法规监管实例阐述QMM是如何实现以下领域的现代化：促进仿制药的开发，解决BE评估中的挑战，支持监管的决策。

在法规监管审评中，新药能否进一步开发和获批取决于是否有足够的体外和体内证据，以支持药品的有效性和安全性。仿制药的审批则需要有充分的证据来证明与原研药具有等效性。定量方法与建模QMM可加速新药和仿制药的药品开发和监管审评进程。

用于新药和仿制药的开发和审批过程中的数据模型，可将其理解成是一套知识管理体系，它将药品的所有相关的科学认知和现有数据整合起来，包括制剂处方，体外/体内释放，药代动力学（PK），药效学（PD），临床效应。QMM这门学科既要构建这些模型，还需要通过使用这些模型来辅助法规监管和业务的决策。

1.1 QMM在新药开发中的应用

如图1所示，对于新药开发，数据轴涵盖了新发整个过程中获取到的信息和数据，包括了原料药API，制剂处方，体外溶出，体内靶向释放曲线，药物在动物和人体内的PK，PD效应，有效性和安全性的临床终点效应。图中不同数据集之间的关系将通过模型进行描述，这些模型的应用可加速监管决策，并用于优化获取到的数据。

图1 整合了模型的新药开发

x轴代表药品研发的时间; y轴代表新药的临床疗效可信度。从下到上的三条线分别代表药物开发中的模型轴，数据轴和模型整合实证轴。模型整合实证轴采用虚线，这表示监管决策隐藏着一定的置信度。从这个角度来看，模型整合实证将推进临床结果的数据和知识谱的定量关系整合起来。

2017年处方药报者付费法案（PDUFA VI）下的模型引导的药物开发（MIDD，Model-informed drug development），倡导采用这些模型来降低药物开发中的不确定性，成本，时间，消耗和失败率。通过来自临床前和临床的数据，搭建群体PK模型，剂量/暴露-响应关系模型，生物模型，统计模型，这些模型的目标是为药物开发和监管决策提供引导。试点计划为药品开发方和FDA提供了双方讨论和提建议的机会，包括讨论MIDD方法如何应用在药品开发和监管评估中，并就特定MIDD方法如何在特定药品开发项目中使用提出建议1。模型引导的药物开发MIDD的直接收益包括可减少额外临床试验的要求，减少临床研究中受试患者的数量，指导给药剂量和给药方案的选择，识别入选的受试患者群体。

模型引导的药物开发MIDD是指导药物开发的有力工具，可支持药物开发和审评的决策。其应用的范围与数据的充足性和现拥有知识的程度密切相关，并且可以用于解释数据和进行结果的外推。然而，建模和模拟生成的数据并不能替代新药申请（NDA）阶段中要求的临床实证数据。

1.2 QMM在仿制药开发中的应用

对于仿制药，批准的关键依据是生物等效性（BE），21CFR§314.3（b）中的BE定义为“在设计合理的试验研究中，相似的条件下给予相同摩尔剂量的药效等效或药物替代物时，到达作用部位的活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)的速率和程度无显著差异”。

自从1984年颁布药品价格竞争与专利期补偿法（Hatch-Waxman法案）以来2-4，FDA已经很好地建立了BE指导原则。申办方必须用最准确，最敏感及重现性好的方法论证所开发药品的生物利用度BA或生物等效性BE。

仿制药申请中，证明受试制剂BE的方法包括体外试验，以PK为终点，以PD为终点，对比临床终点研究，其中以PK为终点的研究是最常用的BE评估试验，这是因为大多数药品是通过吸收入体循环而到达作用部位的，通过体循环PK可反映药物在作用部位的递送。当无法通过PK研究进行BE评估或获取的结果不能充分证明是否BE时，则需使用非PK终点的临床研究来建立与BE的相关性。2003年，“医疗保险处方药，改善和现代化法案”修订了“联邦食品，药品和化妆品法”第505（j）（8）（A）（ii）节，规定“[f]或非吸收入血的药物，可通过科学有效的测量方法来评估其生物利用度，以反映活性成分或治疗成分到达药物作用部位的速率和程度。”

当前，许多科学和监管的挑战与使用非PK终点进行BE评估有关。例如，使用对比PD研究为终点或以临床研究为终点的方法很可能对检测制剂的差异并不敏感，同时在时间，人力资源，资金投入方面都较高。而采用体外方法进行BE评估时，也面临如何识别体外测试的参数与BE评估标准的临床相关性上的巨大科学挑战。

定量方法与建模QMM在帮助仿制药开发人员和仿制药审评人员解决这些挑战时，发挥着关键作用。对于仿制药企业，QMM将有利于制剂处方和工艺的设计，体内BE试验的设计，替代BE途径创新的评估。

图2 整合了模型的药物开发在仿制药开发中的应用。

x轴表示仿制药的研发时间; y轴表示仿制药BE的置信度。机会区域表示模型整合实证方法有可能成为替代审评资料中体内PK终点和/或对比临床终点的BE研究的关键信息，并且使仅通过体外BE试验评估就获得仿制药批准成为可能。

与新发相比，仿制药BE评估的建立在数据轴上存在三个差异。如图2所示，新制剂处方及辅料，PK BE，对比临床终点的BE数据集/信息将分别取代新药开发中API，药物的PK和临床响应的数据集/信息（如图1所示）。推荐对比临床终点的BE研究主要用于局部作用药品的BE研究评估，比如药物的体循环暴露要么无法检测到，要么无法提供药物在作用部位暴露的完整信息。相反，图中的模型轴并无变化，这是因为从新药（原研药）开发过程中获得的模型和知识只会随着时间的推移而变得更深入。

对于过去已经建立了以对比临床为终点进行BE研究的药品，如通过建模对体外/体内数据与药物在作用部位的暴露之间的关系有足够的理解，美国FDA可进一步简化仿制药申报项目的批准，并且不再要求进行以对比临床为终点的BE研究。遵循同样的思路，如对体外释放与药物在体循环的暴露之间关系有充分的了解，则通过体外进行BE评估的监管途径将变得可行，并且药品开发项目中可将所有的体内研究去除。例如，2017年FDA工业指导原则“基于生物药剂学分类系统BCS对速释口服制剂的体内生物利用度和BE研究豁免”中指出“当速释固体口服制剂IR在体内的溶出相比胃排空是快速或非常快速的，并且该药物具有高溶解度，则药物的吸收速率和程度不太可能取决于药物的溶出和/或胃肠道转运时间。这种情况下，对于API为BCS1类和3类且制剂处方中的非活性成分对API的吸收不会造成显著影响时，BA或BE的体内证明试验很可能不是必须的” 5。

定量方法与建模QMM的关键时机是利用模型识别不必要或不敏感的体内研究，并为仿制药开发项目的BE体外方法提供支持。后面的案例说明定量的建模是仿制药开发和批准的关键桥接。在这方面，FDA的建模人员通过利用所有相关药物开发项目中所积累的大量信息，以支持特定药品指导原则（PSG）的制定和BE创新方法的建立。

ANDA会议希望在仿制药开发的早期就让潜在的申报方的预期法规有清晰的认知，从而帮助申报方开发出更完整的申报材料，促进更有效和更有影响的审评进程，并减少仿制药获批流程中审评的周期数量。在预-ANDA会议中，可看到FDA使用定量方法与建模QMM以支持仿制药开发项目的趋势正在增加。

定量方法与建模QMM包含两个维度：工具集和应用领域。目前有三种关键工具组帮助FDA仿制药项目监管实现现代化。这些工具组包括：（i）针对口服和非口服药物的生理药代动力学PBPK模型，它可了解药物在体内的释放特征，吸收特征，药物在体内不同区域的分布特征; （ii）由群体PK，PK-PD和暴露-响应模型三种方法组成的定量临床药理学QCP10; （iii）大数据工具，如机器学习技术，下一代的定量药理学方法11，复杂混合物的分析12，系统药理学13，基

于风险的模型14，业务流程模型15-16，药品上市后的数据分析。这些方法将协助仿制药的开发和审评政策的制定，例如通用的指导原则和特定药品指导原则PSG的制定，监管的决策。

2.1 生理药代动力学PBPK模型

PBPK是一种数学建模方法，用于预测化学合成或天然产物在人和动物体内的吸收，分布，代谢和排泄。它可用于预测人体循环血液/血清的药物浓度，以及感兴趣的组织，器官和/或作用部位的局部药物浓度曲线。此外，PBPK还可以作为虚拟人群模拟的建模系统17,18。口服吸收模型的PBPK模型已经得到了FDA和仿制药行业的充分研究和商业化19,20。相比之下，非口服吸收模型还处于早期发展阶段，但非口服吸收模型对于评价局部作用的药物的等效性至关重要。

在新药开发中，PBPK模型已广泛用于评估儿科和其他特定人群的药物相互作用DDI和剂量调整21。模型的置信度将随着对机体知识的依赖程度的提高而降低。例如，PBPK模型在评估在研药物IND作为代谢酶底物的DDI发生的可能性方面的预测性能已经很好，特别是被CPY3A和2D6介导的代谢22。相比之下，对于建模人员来说，通过PBPK了解药物吸收和局部器官的药物浓度仍面临很大的挑战。

对口服药品的吸收建模通常需理解三种类型的参数：原料药的信息，药品（制剂）的信息和生理参数，以表征药物在胃肠道中的生理环境。这些参数可估算药物吸收的速率和程度或药物进入体循环的BA。药物吸收后，可通过传统的一房室或二房室模型的参数预测静脉注射给药后的PK曲线。

PBPK模型不但可用于模拟口服药物吸收，还可用于模拟局部作用是药品在作用部位的药物浓度。用于局部作用药品的PBPK模型涉及两种类型的参数。一类是API和制剂的特异参数，另一种是人体系统的特异参数。API和制剂的特异参数包括原料药的特性，制剂信息（即制剂的大小，类型，成分和药物释放机制），以及具有生物相关性介质下的体外溶出曲线。人体系统的特异参数用于描述相关的生理系统，换句话说，这些参数用于表征感兴趣的虚拟器官。对于口服吸收的药物或胃肠道局部作用的药品，生理系统主要指胃肠道系统。对于局部作用的药品，PBPK模型将涉及广泛的生理系统，例如，局部作用或全身作用的鼻内给药系统；混悬液，软膏，乳液的眼部给药系统；定量吸收器或干粉吸入器的肺部给药系统；贴剂，乳液，软膏和霜剂的皮肤给药系统。

PBPK模型的使用领域可分为四个主要领域。1）它有助于指导体内BE研究的替代方案，包括拓展BCS I类药品以外的生物药剂学分类系统BCS豁免5；当某些特定条件下溶出结果无法进行有效的比较时，将体内BE试验结果桥接到药品的额外给药规格上，并证明该体外BE方法的合理性。2）通过PBPK模型建立局部作用药品确定BE的评价指标或具有临床相关性的Q3参数23。3）PBPK模型可用于支持具有临床相关性的溶出规范的建立，关键质量属性的确定，释放机制变更后的风险评估24。4）PBPK模型可确保所有患者或在特殊条件使用药品时的治疗等效性，而无需额外的研究。例如，用PBPK模型评估酒精剂量倾泻的影响，同服用质子泵抑制剂（PPI）的影响，疾病状况和特定人群对BE的影响25。

2.2 定量临床药理学QCP模型

定量临床药理学QCP模型是一种使用广泛的方法，在新药和仿制药开发中起着关键作用。通常，临床药理学的目标是研究药物在人体中的各种观测的响应，阐明药物作用的机制和导致参数变异的来源。QCP作为临床药理学的一部分，它为PD效应和临床响应的量化指标，增加了质量，体积的可测量和数值意义26。

QCP在基于风险的BE评估方法中发挥关键作用，已用于窄治疗指数药物的分类，长效注射剂的BE指标，以PD为终点/鉴定生物标志物的BE评估，以PK为终点的BE指标的确认，包括pAUC的推荐。基于QCP的模拟还用于管理虚拟生物等效性VBE研究，引导BE研究的设计，评估使用对比临床终点进行局部作用和/或复杂药品进行BE的评估。群体PK建模技术可针对PK采样稀疏的药物，开发其基于模型的BE评估。Meta分析可用于评价新药申请NDA和仿制药申请ANDA中BE评估方法的适用性，并通过使用真实数据来估算实际的研究能力。

不同的QMM方法随着新药或仿制药的开发进程而不断被开发出来，并广泛应用与药品的整个生命周期。例如，针对ANDA的BE评估开发的特定方法，也可用于评估505(b)(2)和505(b)(1)在上市前/上市后，因制剂处方的变更，生产工艺的变更，生产地点的变更是否导致BE的变更。

2.3  其他用于仿制药的新方法：大数据，机器学习，人工智能

我们生活在大数据的时代，必须利用大数据分析为仿制药项目带来的好处。除了QCP和PBPK方法外，美国FDA还应用大数据分析促进传统的定量临床药理学QCP或生理药代动力学PBPK方法的革新11，开发出新方法以满足ANDA审评中新出现的需求，例如，评估复杂药品的等效性12，在假设有多种分布模型的基础上评估粒径分布，采用真实世界或医疗索赔的数据评估已上市仿制药与原研药的疗效。

2.4 联用QMM方法和模型整合实证方法以促进药品的批准

可以整合定量临床药理学QCP和生理药代动力学PBPK模型进行虚拟生物等效性VBE研究，这是仿制药评估领域的核心应用。可用类似的临床试验模拟技术进行VBE研究，并评估替代试验设计的性能。什么是VBE研究，它具有哪些特征？在仿制药开发中，VBE将通过模型来评估受试制剂和参比制剂之间PK和临床疗效的相似性和潜在差异。VBE模型应具备调整的制剂处方变量的功能，以代表受试制剂和参比制剂之间的差异。模型可产生用于虚拟BE研究的人群，通过QCP模型比较受试制剂和参比制剂在这些人群中的性能，并评价这两种制剂在体内的相似程度。通常需要进行多次模拟研究，以估算两种制剂BE成功或失败的概率，并确定控制第一类和第二类错误的样本量。

模型整合实证（MIE，Model integrated evidence）的使用，如VBE研究结果，不仅是为了实施一项关键的研究，也是以下方面的关键证据：（i）药品的批准，或（ii）结合有生物相关性的体外BE试验，以支持替代推荐的常规体内研究，包括但不限于以PK为终点，以PD为终点或以对比临床为终点的研究。根据预期建模的目的，MIE需对知识和模型预测性能进行适当的集成。每个模型都需做两个框架的假设，第一个是结构框架，它将迄今为止获得的所有机理和经验性知识和体验进行整合，第二个是统计框架，它将不同类型的变异性进行特征化，比如残差，个体内的变异，个体间的变异，个体随时间的变异，和/或试验间的变异。只有通过科学和知识相结合并通过已有数据的充分支持，验证，确认后的信息才能归类为MIE，并用于监管决策。

只有以下信息和知识都充分时，才能将MIE用于药品审批中，包括治疗的效果，暴露-响应关系的量化，药物吸收的建模，具有生物预测性的体外方法，和/或存在药物在作用部位的暴露模型。可在仿制药开发和批准中先实施MIE，因为原研药在上市前和上市后的阶段都积累了更多的信息和知识。后面的案例将进一步说明在仿制药开发和批准中实施MIE的步骤。

在美国仿制药企业收费法案（GDUFA）监管科学计划的支持下，定量方法与建模QMM方法已广泛应用于仿制药开发和监管审评的不同阶段。本节将通过一些案例来说明QMM对特定药品指导原则PSG制定的实用性和影响，并解决ANDA审评期间咨询中出现的问题和疑虑。

3.1 模型引导的体外方法开发和关键质量属性的评估

PBPK模型已用于评估人工咀嚼设备结果与体内PK（通过公开获得的信息）之间的关系27。FDA批准上市的氢可酮酒石酸氢盐缓释制剂ER片具有防滥用的功效，该药品预期目标是通过咀嚼来阻止误用或滥用。为了测量氢可酮酒石酸氢盐缓释制剂ER片的防滥用功效，采用FDA推荐的研磨片剂的溶出方法，并稍作修改27,28，获得完整片剂和压碎片剂的试验溶出数据。通过FDA公开审评资料，获得氢可酮酒石酸氢盐缓释制剂ER片的溶液，完整片，咀嚼片，研磨制剂相应的平均血浆PK数据。FDA仿制药办公室通过PBPK方法开发了体内外相关性IVIVC模型，用于预测氢可酮酒石酸氢盐缓释制剂ER片咀嚼并口服吞咽后的体内行为。采用高级房室吸收与转运模型预测氢可酮酒石酸氢盐缓释制剂ER片完整吞咽，咀嚼，和研磨后给药对应的健康受试者的体内平均的血浆PK曲线。

结果表明，用于氢可酮酒石酸氢盐ER片的IVIVC模型是可行的，并且新开发的体外人工咀嚼方法可有助于预测氢可酮酒石酸氢盐ER片咀嚼并口服吞咽的体内行为。

PBPK建模还可引导药品质量规范的建立。最近的一个案例是普拉格雷盐酸盐片剂的盐型-碱型转化程度的规范。在生产过程或存储期间普拉格雷盐会转化成游离碱，而导致品质不均匀。由于普拉格雷盐酸盐在胃肠道pH范围内的溶解度高于普拉格雷碱的溶解度，因此在健康受试者胃pH> 6时给药，这时溶解度是吸收速率的限制步骤，普拉格雷盐酸盐与普拉格雷碱相比，将获得更高的BA29。服用质子泵抑制剂PPI的受试者胃pH值将升高，据报道，转化成游离碱的程度越高将导致生物不等效的可能性升高，因此这种担忧在审评中也升高30。通过PBPK建模评估普拉格雷盐酸盐药品盐转化碱的数量对服用PPI健康受试者BE的影响31。通过虚拟生物等效性VBE模拟保守情况下存在的不确定性因素，结果表明，当普拉格雷盐中的游离碱<20%时，就可确保该仿制药体内是BE的，包括服用质子泵抑制剂PPI的受试者。

3.2 基于模型确定BE评估中的PK指标

PBPK可用于建立pAUC与胃肠道局部吸收部位的关系。PBPK建模工作导致胃肠道局部作用的美沙拉嗪ER胶囊采用推荐的pAUC进行BE评估，而不是采用以对比临床为终点的BE试验。美沙拉嗪ER胶囊（以Pentasa和Apriso批准上市）适用于溃疡性结肠炎患者，在胃肠道下端的局部粘膜发炎表面发挥局部作用32。为了确认美沙拉嗪在局部胃肠道的浓度是否可以通过体循环的PK曲线获得，采用PBPK进行建模与模拟以预测美沙拉嗪ER胶囊给药后在结肠中的药物浓度。用静脉注射，口服，直肠给药的美沙拉嗪制剂对应的PK数据验证PBPK模型。发现结肠的暴露量与AUC3-t高度相关。最终在特定药品指导原则PSG中推荐了该pAUC，取代了以对比临床为终点的研究。FDA的仿制药办公室（OGD）还与密歇根大学签订合同，密歇根大学用美沙拉嗪药品进行体内插管的PK研究33。数据分析表明体循环和局部胃肠道的药物浓度之间存在相关性。已推荐类似的BE试验用于美沙拉嗪的其他剂型的研究。

哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂，是治疗儿童和青少年的注意力缺陷/多动障碍的最广泛的药品。根据PK曲线与哌甲酯药品临床效果之间的密切关系34，采用整合基于模型的方法评估PK和PD变化，以反映哌甲酯药品（如第二代ER）不同制剂的潜在变异。这种基于模型的方法的关键组成如下：（i）体内外相关性IVIVC的评估，（ii）通过基于生理学的吸收建模表征哌甲酯药品的PK，以及（iii）采用连接哌甲酯暴露-PD响应的模型进行虚拟生物等效性VBE进行模拟35。假定各种哌  甲酯药品的PK差异能反映临床意义，比较各种BE指标的敏感度。VBE模拟结果表明，与常规峰值血浆浓度和AUC指标相比，pAUC参数在检测具有临床相关性的制剂差异和PK变化更敏感。总之，因为直接的PK / PD关系以及弱势儿科人群需长期服用该药，我们在相应的特定药品指导原则PSG中推荐使用pAUC，以确保药物在具有临床相关性的窗口内浓度-时间和BE有可比性34,35。

3.3 增强基于对比PD终点或临床终点体内研究评估BE的方法

与临床终点相比，以PD为终点并不是临床疗效的直接衡量指标，而是衡量“药物对身体的作用”的指标，以PD为终点使用生物标志物或其他临床结果（根据其作用机制）反映药物在体内的活性。在口腔吸入药品的PSG中推荐使用以PD为终点的BE评价方法，例如，一秒钟用力呼气量（FEV1）。

建议采用剂量-缩放比例分析来评估沙丁胺醇吸入药品PD的相应36。针对PD测量中显示出非线性的剂量-响应关系的情况，FDA根据受试制剂与参比制剂的相对BA制定了该方法用于BE的评价37。然而，在ANDA的监管审评中，发现到的提交资料中剂量-缩放比例分析在实施过程中存在不一致性，例如，获取原始数据的方法不同，统计建模算法的不同，缺失数据处理的不同。FDA最近修订了PSG，目的在于使建模过程统一，并提高建模方法的性能。为了确保修订的科学，FDA通过建模和模拟评估各种技术因素对剂量-缩放比例分析结果的影响。

建模结果表明在进行剂量-缩放比例分析时，非线性混合效应（NLME）算法采用汇总的个体数据比采用平均数据有优势，这是因为非线性混合效应NLME算法可以将所有个体水平的信息都纳入模型，并用于表征药品的性能38。FDA的建模工作导致了修订版的PSG中推荐使用NLME方法。

3.4 使用PBPK / QCP模型减少以PK为终点，比较PD终点，比较临床终点的BE评价研究的负担

含有左炔诺孕酮的长效宫内节育系统（IUS）具有长达5年的避孕效果，用于女性使用IUS作为避孕方法且月经重度出血的治疗。由于IUS在子宫内是局部递送左炔诺孕酮的，因此常规以PK为终点的BE方法不足以评估左炔诺孕酮IUS的治疗等效性。此外，考虑到该药品目标是让左炔诺孕酮的释放长达5年，持续5年的对比临床终点BE研究在实际中是不太可行的。因此，我们探索了替代的BE研究设计，涉及药品的Q3特征和基于IUS规定时间内左炔诺孕酮残留量的短期BE研究。通过定量临床药理学QCP的建模和模拟，我们开发了一种替代的BE方法，将BE研究持续时间从5年缩短至1年，并建议IUS左炔诺孕酮在第1年的残留量要控制在BE限定范围的(95–105%)内，以确保第五年还能维持在90％BE置信区间CI，BE限定范围在80-125％之间。这可能会促使左炔诺孕酮IUS的仿制药企业参与到该竞争中39。

定量临床药理学QCP可用于确定BE评估的研究终点。伊维菌素外用乳膏是一种独特的局部药品，体循环可检测到药物浓度。伊维菌素吸收入体循环的限速步骤是如何快速透过多层表皮并进入真皮，这是药物作用的部位且伊维菌素在该部位吸收进入体循环中。因此，伊维菌素体循环的暴露量可能与能到达作用部位的伊维菌素的量相关。为此，我们进行了虚拟生物等效性VBE模拟，并定量比较以PK为终点和对比临床终点两种方法在BE研究的试验设计和检测不同制剂差异的敏感度。VBE研究表明，与对比临床终点的BE平行试验设计相比，双交叉试验设计的PK研究在检测制剂差异方面更敏感。此外，PK研究所需要的受试者例数更少，研究持续时间更短。根据这些结果，当受试制剂和参比制剂在质量和含量上是相同的，物理化学性质是相似的，体外溶出试验表明药物有等效的释放速率，体外渗透试验显示有等效的药物渗透速率/程度时，我们推荐这样的药品采用以PK为终点进行BE研究。仿制药申请方也可以选择以对比临床为终点进行BE研究40。

模型还支持当药品不同规格出现不同的释放曲线时，低规格药品不需进行体内PK的BE研究。例如，较低规格的奥昔布宁的释放曲线与高规格的不同，但低规格并没有进行体内BE研究。采用PBPK模型评估根据体外溶出曲线是否有生物不等效的风险，根据基于PBPK模型的体外-体内关系IVIVR模型的评估结果，不建议地规格的奥昔布宁进行体内BE研究41,42。

3.5 基于模型评估生物不等效性的风险，以解决审评中的咨询

建模和模拟可用于评估对潜在不BE的担忧。采用PBPK模型对药物的吸收进行建模和模拟，用于测量相对高潮湿环境下华法林结晶包合物形式中异丙醇的流失量，测验酸性pH条件下溶出变慢后对华法林钠片的PK是否有显著的影响，模型的输入参数为制剂处方因子或体外溶出曲线。

基于模型的敏感性分析表明华法林PK对pH 4.5下的溶解度，粒径，密度或溶出速率都不敏感。但其PK受pH 6.8下的溶出速率的影响，并可作为药物相对量的效能测量。如虚拟生物等效性VBE研究结果所示，如受潮降解的华法林钠片在pH4.5中溶出变慢而在pH6.8中溶出跟未降解的相似，则受潮降解与未降解的华法林钠片将不BE。降解的片剂指的是家庭浴室典型存储条件下的片剂，代表了最差且不推荐的药品储存环境（例如40℃/ 75％相对湿度下24小时）。随后在健康受试者中开展四交叉单剂量设计试验，其BE研究的体内PK结果证实了之前的PK模拟预测结果43。

PBPK还用于评估盐酸文拉法辛ER制剂因释放机制变更带来的风险，从渗透泵片变更为可打开型骨架片。FDA批准了采用可打开型骨架片释放机制的盐酸文拉法辛ER口服制剂，这与参比制剂采用的是推-拉式的渗透泵释放机制不同。BE的风险是跟药品选择的释放模式是否恰当相关的，如释放需猛然打开时出现了延迟，这种不适当的释放模式将导致预期PK曲线的变化。采用经过验证的PBPK吸收模型，模拟渗透泵或可打开型骨架的盐酸ER文拉法辛片剂单次给药后的PK曲线，在预测的PK曲线的基础上，当使用的药物的延迟释放时间（lag time）在0到4小时之间变化时，可打开型骨架的盐酸ER文拉法辛片剂90%的置信区间CI内的血浆峰值浓度和AUCt在BE接受限度内（即80-125％），采用最常用溶出条件的溶出曲线，结果提示获批的可打开型骨架的盐酸ER文拉法辛ER片剂的BE风险主要来自制剂前期的释放延迟44。

3.6 模型整合实证MIE在仿制药获批中的应用 

定量临床药理QCP建模结果一旦经过充分的验证，就可作为用于药物获批的模型整合实证MIE。溴莫尼定凝胶局部给药作为NDA的获批主要依赖于疗效终点，即不同时间点的组合成功率。根据临床医生和患者在四个时间点（第29天的3,6,9,12小时）测量的五点评价指标均得到两级改善的受试者比例来进行评估的。FDA推荐仿制药开发的以对比临床为终点的BE研究，其中以第15天的四个时间点为首要考察点，次要考察的时间点为第一天的终点45。近期的ANDA申请中，当对比临床研究中的时间点与监管部门推荐的时间点并不一致时，引发的监管讨论为：根据现有的临床响应数据是否可模拟BE研究中未开展研究的时间点？通过建模方法得到的数据是否可以用于支持ANDA批准的监管决策？

先使用原始NDA的数据开发暴露-响应模型，然后在已通过验证的模型上进行临床试验的模拟。可视化的预测结果表明该模型可很好地描述ANDA第1天和第15天的ANDA的试验结果。接着，采用该模型预测超过原研究中未开展研究的时间点的药物效能，模型覆盖了第15天所研究的时间点。通过虚拟生物等效性VBE的模拟，受试制剂和参比制剂在-0.20至0.20的区间内，未开展研究的时间点的区分力的成功率具有约90%的CI。FDA开展的这项模拟，为该ANDA申请初步批准的决策提供了支持。

4.1 采用生理药代动力学PBPK模型和定量药理QCP模型协助ANDA药品的开发，包括支持制药企业寻找新的BE替代方法

如图1所示，建模和模拟已广泛应用于新药开发的不同阶段，主要应用领域：首次人体PK曲线的预测，给药剂量和给药方案的优化，PK / PD /临床响应变异的表征，鉴定PK-PD和暴露-响应之间的关系，临床试验方案的设计，药物-药物相互作用DDI的评估，特定人群的剂量调整。这主要来自制药企业的努力推动。相比之下，虽然建模和模拟对于仿制药开发可能更有价值，但将定量方法与建模QMM用于仿制药开发和审评在制药企业中相对滞后，而法规监管机构在应用QMM上更加活跃。仿制药行业的性质是导致这种局面的部分原因，即同一药品竞争激烈，且每个品种的开发成本/预算较低，与此同时，与新发行业相比，在研的药品数量较大。然而，仍然可以通过以下方式实现成本的节约和价值的创造：（i）监管机构开发适用于多种药物的通用QMM工具集，（ii）针对复杂仿制药的个别申请，其开发的成本高于使用QMM工具集的成本，（iii）或非复杂仿制药的个别申请中，申办方希望缩短开发的时间并提高的成功率19,46。近来，在几个局部作用药品的预-ANDA会议中，已出现仿制药申请中使用PBPK和QCP模型以支持体内PD试验或对比临床终点的替代研究的趋势。此外，申报资料中的PBPK和QCP模型目标是为BE研究的建立提供关键信息。鼓励使用QMM的生态系统正在监管机构与制药企业之间形成。

4.2 GDUFA II计划下建立QMM工具链

FDA的GDUFA I和GDUFA II计划已资助了针对仿制药开发和审批的QMM工具集的科学研究与开发。通过对QMM重点研究的基金资助和合同签署，GDUFA I计划中的监管科学计划已资助了针对仿制药的建模和模拟工具链的开展（见表1）。继续构建QMM工具集是GDUFA II计划的关键部分，这将致力于实现仿制药开发和审评的现代化。

表1 GDUFA I监管科学计划中与QMM相关的拨款/合同

表1中的缩略语：BE：生物等效性；GDUFA：美国仿制药企业收费法案；IPD：具有体内预测力的溶出条件；NTI：窄治疗指数；PAGE：授权仿制药上市后的评估；PBPK：生理药代动力学模型；PD：药效；PK：药代动力学；QMM：定量方法与建模。

对于透皮的仿制药，GDUFA资助研究的重点在于改善建模工具的定量性能，这些建模工具用于描述API制成治疗皮肤病的制剂在透过皮肤时的吸收。目前，研究目标是开发预测影响皮肤局部作用和透皮剂型体内性能的关键制剂属性的建模与模拟工具，这些工具可用于预测虚拟健康受试者和虚拟病人受试者的透皮情况。这些模型提高了虚拟生物等效性VBE和BE评估的预测性能，从而可替代体内BE研究47。

对于口腔吸入和鼻腔给药制剂，计算机建模提供了体外参数（例如喷雾角度和喷雾几何形状）与肺部区域沉积和口腔吸入气溶胶的吸收之间的连接。通过预测以下内容，QMM可以通过体外或体内数据为监管决策提供依据：（i）气雾化药物在气道的各个分支/肺叶内的区域沉积和（ii）局部生物利用度BA及其与体循环PK之间的关系。计算流体动力学CFD和PBPK模型相结合，出现了可为BE替代研究提供支持的下一代建模工具集。GDUFA资助的研究重点在改进现有的计算流体动力学CFD和PBPK工具。目前，改进现有的计算流体动力学CFD和离散元素方法DEM模型，包括更准确的粘膜纤毛清除和颗粒在作用部位行为的机制模型。此外，随着蒸发模型和喷雾几何形状表示的改进，改善后的模型在预测体内沉积和口腔吸入与鼻腔给药吸收的性能上将更好，且用于建模的数据来自标准的体外测试试验和装置的参数。

对于眼科仿制药，目前，监管科学计划专注于开发和验证定量模型，以表征API在眼部的吸收和分布。通过FDA内部研究项目,以及同利益相关方的外部合作，美国FDA仿制药办公室致力于提高对PBPK和计算流体动力学CFD模型描述制剂处方属性的变化如何影响局部眼科药品的临床前体内性能的理解。目前从临床前到临床模拟的比例放大正在研究中。

对于口服制剂，GDUFA计划资助的研究主要在定量方法与建模的工具链的改进，包括开发具有体内预测能力的溶出方法，对胃肠道蠕动的测量以改进吸收模型，评估辅料对生物利用度BA的影响，开发质子泵抑制剂PPI对BE影响的模型。

BCS 3类速释制剂IR的体内BE试验的豁免48，关键考虑因素是IR固体制剂中的API的溶出是快速或非常快速的，原料药具有高水溶性，并且受试制剂与参比制剂含量相同，性质上相似。目前，关于不同辅料是如何以及会多大程度上影响药物的被动转运和蛋白介导的主动转运跨膜，影响代谢的活性和胃肠道GI的运动，而导致这类药物口服生物利用度的变化，仍存在很大认知上的不足。

目前的研究工作重点在使用体外方法49,50和计算机预测的方法51来确定口服制剂中辅料与转运体或肠道中其他目标分子之间的潜在相互作用，并开发相应的定量建模工具，主要是考察吸收的PBPK模型52，模型用于表征上述的相互作用并预测它们的临床相关性。

PBPK模型还可用于评估并解决了同时服用质子泵抑制剂PPI对BE影响的风险。开发的数学模型整合了多pH个下的溶出数据和胃肠道GI的转运时间，以及pH的改变的数据，并以此作为药物的单一释放曲线输入到PBPK模型中。该模型与PBPK模型相结合，成为一种先进的计算预测工具，可用于测试不同的生理情况对BE PK指标的影响。有人开展了考察质子泵抑制剂PPI对硝苯地平体内PK影响的临床研究53。该研究有助于FDA评估质子泵抑制剂PPI对释放机制从渗透泵变更为基于骨架的制剂的影响41,44。

不断有人努力开发基于模型的BE统计方法的工具包，并用于稀疏设计的PK研究。PK采样点密集的BE研究可能面临以下（但不局限于）挑战：白内障患者手术中眼科用药的研究，长效注射剂的研究，对健康受试者不安全的BE药物的研究，例如抗肿瘤药物。FDA正在与学术界专家一起努力开发基于模型的方法，这些方法可以在PK采样时间密集/稀疏表的情景中实施。通过努力的合作，已经开发了基于非线性混合效应NLME模型的BE评估方法，并采用稀疏采样对PK试验设计进行优化。在传统BE评价方法不可行的情况下，实施这些方法可提供BE评估的替代方法54。

模型的资质和验证（本文中称为模型的评估）是建模工具在进行虚拟生物等效性VBE和监管决策之前不可或缺的一步。评估模型的方法已在咨询委员会（AC）会议上进行了讨论，并得到了整个制药行业和机构的科学家的大量投入55。模型的评估是个复杂的过程，受到模型预期用途，数据和监管机构内部和外部可获得的信息，此外还受人员之前对药品的制剂处方，作用机制和临床经验知识影响。实践中，当前评估模型主要遵循逐案分析，这部分超出了本文重点讨论的范围。

定量方法与建模QMM的应用包括研究新的BE指标，用于体循环和局部作用药品，复杂药品和调释制剂的PBPK模型技术的改进，基于模型的BE评估，药品上市后的评估，基于风险的评估。QMM通常用于特定药品指导原则PSG建立的制定，解决法规监管中出现的问题以及协助ANDA的审评决策。

QMM的进一步应用是使用模型整合实证MIE，其为仿制药的审批提供关键信息，或者结合具有体内相关性的体外BE评估方法，以替代适当情况下不必要和灵敏度低的体内BE评估试验。随着生理药代动力学PBPK模型，定量临床药理QCP和基于大数据的方法的发展，虚拟生物等效性VBE模拟已逐渐成为常规方法。VBE模拟的应用范围取决于可获得到的数据的质量，模型验证的准确性，模型的预期目标。通过VBE模拟，模型整合实证MIE可协助监管部门进行决策。

未来，定量方法与建模QMM应用的推广涉及到FDA、仿制药行业的利益相关者，FDA和制药企业的科学家们应该通过在预-ANDA会议沟通和ANDA申报材料中多使用QMM，并形成仿制药现代化的价值生态链，从而节省仿制药开发的时间和成本。所有利益相关人员都应充分利用新兴的工具，如大数据分析，以帮助药品的开发，监管的审评和上市后的评估。

感谢来自美国FDA的药物评估和研究中心CDER的仿制药办公室OGD的定量方法和模型部门的科学家们，他们提供了该项目的案例。

详见PDF版原文或译文。

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