美国FDA 批准的抗肿瘤靶向药物早期临床试验设计与研发策略

中国新药杂志，2019 年第28 卷第2 期

秦璐，刘水，赵娣，刘川，周发俊

中国药科大学基础医学与临床药学学院

北京科林利康医学研究有限公司

本文通过回顾性分析美国FDA 首次批准上市的抗肿瘤靶向药物早期临床研究设计和临床研发策略的特点及趋势，为抗肿瘤靶向新药的早期临床研究设计和临床研发策略的制定提供参考。

通过分析2001 年1 月1 日—2017 年5 月30 日期间美国FDA 首次批准上市的62 个抗肿瘤靶向新药的相关数据，从首次人体试验适应证人群的选择、研究设计、药政申报策略3 个角度进行回顾性分析。通过对上述数据的分析，总结出抗肿瘤靶向新药早期临床研究设计与临床研发策略的共性与趋势，并就研究结果对于中国肿瘤创新药的早期开发的意义做阐述。

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的第一杀手。

在肿瘤治疗领域，进入Ⅰ期临床试验的药物最终被审批上市的可能性仅有6． 7%，是所有疾病领域中成功率最低的［1］。

由于抗肿瘤试验纳入的多为难治愈或标准治疗方法治疗失败的肿瘤患者，导致入组难度大，并且为了观察终点指标需要长期随访评估生存期，相比其他疾病领域药物研发时间将延长1.5 年［2］。

相对其他疾病治疗药物的研发，抗肿瘤药物研发的时间、资金和人力投入大，研发难度高。

因此，应更加重视抗肿瘤药物的早期临床研究的效率及有效成本，并通过合理高效的研究设计及策略，在临床研发早期检验新化合物的安全性及其临床可用性。

新药进入临床研发前，需要制定完善的临床研发计划、布局整个临床研发的方方面面，同时早期临床研究的设计和开展的成功与否对未来药物整个临床研发历程起着至关重要的作用。抗肿瘤靶向药物的特殊性致使其研发方式有别于传统的细胞毒性药物。

本研究回顾性总结和分析美国FDA 成功批准上市的抗肿瘤靶向药物的早期临床研发路径与策略，并进一步提出在中国开展临床研究的建议，为抗肿瘤靶向药物早期研究的规范设计和研究策略的制定提供有参考价值的依据。

1. 研究资料

本研究收集2001 年1 月—2017 年5 月美国FDA 首次批准上市的抗肿瘤新药，包括治疗实体瘤及血液肿瘤的药物，排除蛋白偶联药物、儿童用抗肿瘤药物、辅助治疗药物、疫苗、放射性治疗药物、诊断试剂等数量相对少且代表性不强的药物。

纳入本研究的抗肿瘤靶向药物包括以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，从蛋白、基因水平抑制肿瘤细胞的小分子靶向药物及大分子单抗/融合抗原。

对确定纳入研究的药物进行广泛的检索，搜集各个药物的早期临床试验。检索方法:

① 在PubMed 数据库中以“Clinical Trial，Phase I”and“各个药物的通用名”检索研究药物Ⅰ期临床试验文献。

② 查找Clinicaltrials． gov 中各个药物的Ⅰ期试验。

③ 前两者收集到的Ⅰ期文献与FDA 数据库中临床研究综述进行匹配，最终确定纳入研究的Ⅰ期试验及其相应的文献。

2 研究方法

本研究运用文献调研法收集相关研究资料进行回顾性总结分析。统计方法主要运用计数描述的方法，运用Excel 2013 软件进行统计分析，汇总各研究药物采用不同研究方法的百分率，然后对数据进行总结和趋势分析。描述方法采用图表法，细分临床研究设计及策略的选择方法。

纳入本研究的早期临床试验的标准: 

① 各个药物的早期试验为单药。

② 给药剂型与首次批准上市的剂型相一致。

③ 首次进行人体的Ⅰ期试验。

④ 与美国FDA 官网中各个药物临床研究综述中相一致的早期临床研究。

⑤ 在各数据库中可检索到的最早的早期临床研究文献。

若在文献检索过程中，未查找到药物相应的早期临床研究文献，或仅可获得相应文献的摘要部分，则在相应的研究数据提取过程中，仅提取现可获知的部分纳入统计与分析。

1. 纳入研究药物概述

通过上述信息检索方法，本研究共纳入62 个抗肿瘤靶向药物。

① 从研究药物上市时间分析。分析2001—2016 年美国FDA 抗肿瘤靶向药物的上市情况，每4 年为一个时间跨度进行数据分析，总体上市的药物数量呈现递增趋势，以小分子靶向药物批准上市居多，大分子单抗药物占少数，分别占76%( 47 个) 和24% ( 15 个) 。

② 从纳入研究药物的靶点分析。纳入研究的62 个药物中，研发和上市占前3 位的靶点为表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor，EGFＲ; 12． 9%) 、血管内皮生长因子受体( vascular endothelial growth factor receptor，VEGFＲ;11. 3%) 和间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphoma kinase，ALK) ( 6.5%) 。

③ 从纳入研究药物适应证类型分析。以治疗实体瘤的抗肿瘤靶向药物为主( 60%) ，血液肿瘤药物相对较少( 40%) 。

2 首次人体试验纳入研究适应证人群的选择

共有35 个药物的首次人体试验纳入的受试者为进展性实体瘤患者，占纳入研究的药物总数的56. 45%，为主要的研究选择。受试者为进展性血液肿瘤患者的药物有16 个( 25.81%) ; 受试者为进展

性实体瘤及血液肿瘤患者的药物有7 个( 11.29%) ;受试者为限定特定肿瘤类型患者的药物有20 个( 32. 26%) ; 受试者为健康志愿者的药物有3 个( 4. 84%) 。具体见图1。

3 早期临床试验研究设计

3.1 剂量递增方法的选择

Ⅰ期临床试验中剂量递增研究的主要目的在于初步探索药物的安全性、确定Ⅱ期临床试验的推荐剂量。

纳入本研究的62个药物中，运用基于法则设计的共有48 个药物( 77. 42%) ; 基于模型设计共有6 个药物( 9.68%) ;8 个药物没有查找到相应的信息。

基于法则设计中，标准3 + 3 设计的药物有41 个( 66.13%) ; 快速滴定设计的药物有5 个( 8. 06%) 。基于模型设计的药物有6 个( 9. 68%) ，以使用贝叶斯模型的连续评估方法为主。

从改良的剂量递增设计方法( 如快速滴定法、基于模型的设计方法) 的角度分析，仅有12 个药物采用了改良的剂量递增设计方法。具体见表1。

3.2 剂量限制性毒性( dose-limiting toxicity，DLT)

的界定从DLT 定义的内容和评估时间2 个方面，对纳入本研究的抗肿瘤药物在Ⅰ期临床试验中的DLT 定义进行总结与分析，进一步汇总出抗肿瘤靶向药物Ⅰ期临床试验中最常采用的DLT 定义。

纳入研究药物的早期试验中，DLT 相关的安全性评估时间均为给予受试者试验药物的第1 个周期。

本部分汇总适合评价抗肿瘤药物DLT 的定义，除去17 个药物未在相关文献中收集到DLT 定义，对45 个药物的Ⅰ期临床试验的DLT 定义进行汇总。主要的DLT 定义为: 

① 任何3 级及以上药物相关的不良事件。

② 3 级以上与试验药物相关的非血液学毒性。

③ 4 级以上与试验药物相关的血液学不良事件。

④ 4 级中性粒细胞减少症，持续时间≥7 d 为主。

⑤ 血小板减少症以严重级别为4 级占多数，或≥3 级血小板减少同时伴有出血。

⑥ 因治疗药物相关的毒性反应导致中断用药至少14 d，或至少中断7 d。

⑦ 输液反应相关的DLT 定义: 首次输注日，4 级与输液反应相关的反应以及3 级输液反应同时输液速率降低、剂量中断或支持性护理未缓解。

3.3 生物标志物的应用

生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物分为预测性、药效学、预后性以及代理性生物标志物［3］。

纳入研究的62 个药物中，除去无法获得相应信息的3 个药物，涉及生物标志物检测的有47 个药物( 75.81%) ，未涉及的有15 个药物( 24.19%) 。

通过对靶标或生物标志物检测，探索药物的药效学特性，为剂量确定提供依据。涉及检测的样本有血样、肿瘤组织、皮肤组织，涉及药物的个数分别为27 个( 65. 9%) 、14 个( 34.1%) 、5 个( 12.2%) 。

3. 4 剂量拓展队列研究

剂量拓展队列研究与传统的Ⅰ期临床试验有2 个重要的不同之处。第一个不同之处是招募受试者的标准不同。

剂量拓展队列研究纳入的受试者很可能属于一个更窄、定义更明确的目标患者类别，例如为特定的疾病或组织学队列。

第二种差异在于相关信息的收集目的不同。剂量拓展队列研究更多地会对疗效数据和附加安全数据进行收集［4］。

纳入本研究的62 个药物中，涉及剂量拓展队列研究的药物共22个，未涉及剂量拓展队列研究的药物共40 个。从整体来看，未涉及拓展队列研究者居多。2009 年之前上市的纳入本研究的药物均未在Ⅰ期试验中开展剂量拓展队列研究，但是2009 年以后上市的药物开始有涉及，同时有逐年升高的趋势，具体见表2。

4 药政申报策略

美国FDA 主要有4 种加快新药审评审批的途径，分别为快速通道、突破性疗法、加速审批和优先审评。虽然4 种加快审评途径的评判标准不同，但同一个新药往往可以获得不止一种加快方式［5 － 6］。

对62 个药物是否首次按特殊申报形式申报进行汇总，具体见图2。

62 个纳入研究的药物中，47个药物( 75.81%) 首次申报以孤儿药进行上报; 29个药物( 46. 77%) 以加速审批形式申报; 46 个药物( 74.19%) 以优先审评途径进行申报。突破性疗法的审评途径于2012 年7 月开始实行。

本研究涉及的药物有30 个，其中通过突破性疗法审评的有17个( 56.67%) 。2001 年至2010 年12 月份间申报的22 个药物中，有9 个通过快速通道途径审评［7］。

1. 早期临床试验受试者选择的考量

抗肿瘤靶向药物首次人体试验受试者的选择仍以进展性实体瘤或血液肿瘤患者为主，选择特定适应证肿瘤类型的受试者、运用生物标志物筛选受试者的研究相对较少。

早期临床试验多会涉及剂量递增试验及剂量拓展队列研究。在剂量递增试验阶段，选择进展性实体瘤作为研究人群; 剂量拓展队列研究多会纳入特定肿瘤类型或通过生物标志物检测筛选目标受试者。

通过这样的临床研究设计，可以更早对研究药物的有效性进行评价，更便捷及有效地确证抗肿瘤靶向药物的临床给药剂量、初步探索研究药物对目标受试人群的临床有效性。对于研究人群选择的建议: 

① 首次人体试验剂量递增阶段，受试者的选择以实体瘤或血液肿瘤患者为主，并结合剂量拓展试验的研究设计。

② 若同类药物已有明确预测性的生物标志物时，在剂量拓展试验中运用该生物标志物检测筛选受试者; 若同类药物无明确预测性的生物标志物时，在剂量递增试验过程中开展探索研究，在剂量拓展试验中继续探索; 若发现新的生物标志物，可以考虑与临床研究同步开发针对该标志物的伴随诊断方法或试剂。

③ 在剂量拓展阶段选择纳入研究受试者的瘤种时，建议结合临床研发策略、临床开发计划、目标上市的适应证的市场情况、药政申报的策略。

2 早期临床研究设计的考量

早期临床研究最主要的目标是初步探索研究药物在人体的安全性以及推荐Ⅱ期临床试验剂量，为达到此目标，主要需考虑的研究设计点为剂量递增方法的选择( 首剂量和最高剂量的选择、各剂量组间递增的剂量、各剂量组的人数、停止剂量爬坡及确定剂量的方法) 、DLT 的定义。

在此基础上，需考虑是否需要采用剂量拓展队列研究，进而进一步验证通过剂量递增试验给出的推荐剂量是否最为合适，并可进一步探索研究药物对目标适应证的临床疗效。

同时，设计与研究目的及后期临床研发开展相关的探索性研究，如预测研究药物疗效的生物标志物的探究及其检测试剂、方法的研究。

2.1 剂量递增方法选择的考量

从本研究分析的数据可以看出，对于剂量递增方法的选择，仍以传统3 + 3 设计为主，对于改良的方法，如快速滴定法、基于模型设计运用得还不是很多。

相对于传统的3 +3 剂量递增方法，改良的方法在抗肿瘤靶向药物剂量选择上有一定的优势［8］。

但从本研究纳入的药物来看，改良型的剂量递增方法在早期研究中运用并不多，原因及挑战可能为［9］:

 ① 需要研究者及生物统计师在剂量递增阶段紧密的合作，执行过程中可能会面临缺乏经验丰富的研究者和专业的生物统计人才。

② 早期临床研究需要纳入研究的受试者例数增多，单一研究中心不能满足试验入组量的需求，进而需要同时在多个中心开展早期研究，打破了单中心开展Ⅰ期研究的模式。

③ 低剂量水平受试者的减少，对药动学与药效学数据的收集和分析相对不足。

④ 研究者、伦理委员会对新方法的了解不足，缺乏改良剂量递增方法运用的经验。

对于抗肿瘤靶向药物剂量递增方法，建议选择3 + 3 及改良型剂量递增方法，听取经验丰富的研究者和专业的生物统计师的建议; 根据研究病例数、剂量水平、PK/PD 数据收集多方面咨询进行选择。

在评估研究药物特点、研究人员及经验丰富的生物统计师人员配置、研究与合作计划充分的前提下，采用改良型剂量递增方法。若不具备此条件，建议仍以传统3 + 3 剂量递增方法并在单中心开展。

2.2 早期试验中DLT 定义的考量

从本研究分析的数据可以看出，美国FDA 批准上市的抗肿瘤靶向药物在早期临床试验中对DLT 的定义多为与研究药物相关的3 级以上的非血液学毒性及≥4 级的血液性毒性，多会对中性粒细胞引起的发热进行定义，同时根据研究药物的毒性特点，对胃肠道反应、肝肾功能损伤、用药后可能产生异常生理现象、因安全性问题而剂量调整或停药的时间进行定义; 并对DLT相关的安全性事件观察时间定义为第一个给药周期。

但是，相比细胞毒性药物导致的DLT 发生时间通常会在用药后不久，抗肿瘤靶向药物存在迟发或轻度蓄积的毒性且不在DLT 评估窗口内，导致传统的DLT 的定义不能适用于抗肿瘤靶向药物。

不良事件的评估时间、严重级别、可逆的或持续的毒性均需被考虑在DLT 的定义中，并涉及第1 个治疗周期时间外发生的有意义的相关毒性。

一项对36 个分子靶向药物的研究显示，超过一半的受试者的毒副反应发生在第1 个给药周期后，超过一半的3 或4级毒性发生在第1 个给药周期以后。

除了严重的3级以上不良事件，靶向药物会引起重复的慢性低级别的不良事件，影响受试者的生活质量［10］。因此，抗肿瘤靶向药物早期DLT 的定义可能需要采用新的定义与评估方法。

2.3 剂量拓展队列研究的运用考量

从本研究的数据可以看出，剂量拓展队列研究在美国FDA 批准上市抗肿瘤靶向药物的早期临床试验的运用呈增长趋势，在整个临床研发中的作用也愈加重要。

一项研究收集了2006—2011 年公开发表的抗肿瘤药物的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，探索了Ⅰ期临床试验涉及剂量拓展队列研究与Ⅱ期临床试验及美国FDA 批准上市时间的关系。

研究表明，剂量拓展队列研究涉及的人数在2 人以上的相对于没有开展剂量拓展队列研究的药物Ⅱ期临床研究的成功率高。同时，运用剂量拓展队列研究的药物可以提高研究药物在美国FDA 的5 年批准率，凸显出剂量拓展研究在抗肿瘤药物早期临床研究运用的重要性［11］。

因此，建议在开展抗肿瘤靶向药物的早期临床研究时，将剂量拓展队列研究纳入早期研究设计中，从而提高研究药物的研发成功率。

剂量拓展研究的运用会增加纳入研究受试者的数量，为了保障研究进度和减少研究偏倚，建议在多个中心同时开展。

3 临床研发策略及药政申报策略角度考量

在完成新药的临床前各项研究的前提下，药物研发人员及投资方，需要制定完善的临床研发策略，主要从医学策略、药政申报策略、市场策略3 个方面进行考量。

从本研究分析的数据可以看出，纳入研究的抗肿瘤靶向药物均采用了优惠的审批政策，高达70%的药物采用了孤儿药及优先审评政策，半数左右的药物采用了突破性疗法、加速审批、快速通道的审评方式。

所以在药物研发早期制定药政申报策略可以缩短药物批准上市的时间。

3.1 多学科合作，制定临床研发计划书

由于药物开发阶段的临床前研究与临床研究涉及多个不同的专业领域，因此在药物研发过程中有机地统筹和整合各专业领域的信息对研发管理尤为重要。

建议临床前研究人员与临床研究人员建立合作团队及沟通机制，团队人员包括但不限于药学专家、药理毒理专家、临床专家、药政专家、统计专家、市场营销专家、目标上市适应证患者群体等，多角色地参与将对整个药物研发生命周期的计划制定和进程管理具有重要的作用。

3.2 产品特性分析

充分分析研究药物的特点和优势; 关注同类产品或其他竞争产品在目前及未来临床市场的前景; 分析研究药物预期上市的适应证、临床诊疗标准、常用治疗方法、目前治疗药物的使用情况，进一步分析本研究药物的优势; 从多个目标适应证角度进行分析，对研究药物成功上市的可能性及时间进行评估，及早明确申请人对研究药物的临床定位。

3.3 药政申报考虑

在研发进入关键阶段时应及时与药政当局沟通研发思路、阶段性研究结果及后续开发计划。

深入了解药政法规，力争运用新药的各种优先审评政策，并在制定早期药物研发策略时给予充分考虑。国内研发新药时，若计划在多个国家上市，需充分了解拟申报各国的药品法规政策，并考虑优先开展的国家。

美国FDA 批准上市的抗肿瘤靶向药物，在早期临床研发中，多会进行国际多中心临床研究，纳入不同种族的受试者; 在亚裔人群的纳入考虑上，会在日本、韩国、新加坡、台湾、香港等亚洲国家及地区开展早期临床研究，这对国内新药申请在多个国家上市具有借鉴作用。

4 总结与展望

美国FDA 对于药物的研发和审评一直鼓励创新，也敢于尝试一些新的方法，值得国内新发和审评学习和借鉴。

合理的早期临床设计和研发策略将加快评价药物的安全性和有效性，增加优效安全药物的上市机会，缩短上市的开发周期，并及时止损疗效和安全性欠佳的药物，避免不必要的资金与人力投入。

同时，结合新方法及新技术的运用将更有利于创新药物的临床研发。在早期药物试验设计中充分运用生物标志物，运用比如伞式、篮式的设计方法，将早期临床试验与主研究试验相结合; 采用适应性设计及时调整试验的开发方案及计划。

希望本文能抛砖引玉，对中国药企及研发单位开展新药早期临床研究尽绵薄之力，催生更多有临床需求的药物批准上市，更好地服务病患; 并早日让国产新药迈进国际化市场。

中国新药杂志，2019 年第28 卷第2 期

本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；内容由小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请注明来源。

选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其他问题，请联系我们进行删除。

文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。

本公众号开通往期文章任意搜功能啦

在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容