质量源于设计的中药研发关注点 – 全球药品引进、药品注册、营销、国际医药贸易服务

质量源于设计的中发关注点

Concerns on traditional Chinese medicine research and development of quality by design

来源

质量源于设计的中发关注点

中国临床药理学杂志，第34 卷第19 期2018 年10 月

作者

质量源于设计的中发关注点

孙昱

国家药品监督管理局药品评审中心，

摘要

质量源于设计的中发关注点

以问题为导向，为中发提供思路。在坚持对中医药自信的前提下，应用现代科学的药物研发理念和方法，对中药进行传承和创新，体现研发思维的系统性和整体性。

本文对质量源于设计( QbD) 涉及概念和相关国外指导原则进行梳理，并提出对中药毒性成分、中药药性理论、中药复方整体性研究，以及统计学方法应用等方面的关注。

正文

中药是中华文明的瑰宝，但目前中发、创新存在瓶颈。对此，国家发布了一系列政策，“健康中国2030”［1］、“中国制造2025”［2］等国家战略的实施，推动了中医药大健康产业的迅速发展，对药品质量及制药技术升级提出更高的要求。在疾病治疗领域，中药企业不仅仅是与同行竞争，而且是与化学药、生物制品、医疗器械和创新疗法竞争。

质量源于设计( QbD) 、智能制造、连续制造等先进制药理念的提出与实施，为进一步完善中药质量标准体系，提升中药全产业链质量控制水平，提高产品质量均一性和可控性奠定基础。

中药质量控制体系需进行科技创新，构建与国际化学－生产－控制( CMC) 技术规则相通的药品质量管控体系，为中药新发逐步与国际接轨提供思路，推动中药产业绿色发展。

QbD 的总体研究思路

按质量源于设计的理念来描述完整的产品研发过程，研发周期主要划分为三个阶段。

第一个阶段是早期开发，即处方前研究阶段，主要进行剂型设计以及对研发风险进行评估。

第二阶段是预设计阶段，主要进行初始工艺和处方的设计。

第三阶段是转化阶段，即将最终设计空间( 见ICH Q8) ［3］转化为生产。中期到后期的研发，主要包括处方及工艺研发阶段。

通过质量源于设计的方法提高产品开发质量，包括:

①定义与质量、安全性和有效性有关的目标产品质量概况( QTPP) ，如给药途径，剂型，规格和稳定性等。( 应用于第一阶段) 。

②明确产品的关键质量属性( CQA) ，通过实验和风险评估来识别可能对产品CQAs 产生影响的物料属性和过程参数。( 应用于第一阶段) 。

③将物料属性和过程参数链接到产品CQAs。对关键工艺参数( CPP) 的中间过程控制包括生产过程中关键工艺参数( CPP) ，如温度、速度; 产品的关键质量属性( CQA) ，如重量，硬度，脆碎度; 中间产品全面的检测等。

鼓励运用过程分析技术( PAT) ［4］，要求采用各种控制手段合理控制终点，即采用适当的传感器和已鉴别出的关键工艺参数( CPP) 获得有重要统计意义的高质量数据和规则。( 应用于第二、三阶段) 。

④将对产品和流程的理解与质量风险管理相结合，建立适当的控制策略( 见ICH Q10) ［5］，例如包括设计空间和/或实时放行检验( ＲTＲT) ［6］的方案。预期效果为: 在设计空间以内的生产工艺的各种改进，不需要再监管审批; 超出设计空间时需查处。以及实时进行质量控制，减少最终产品放行的检验。( 应用于第二、三阶段) 。

⑤研发中使用质量风险管理与知识管理( 见ICHQ9) ［7］，以促进整个产品生命周期的持续改进和创新。

使用质量风险管理涉及内容: 设计最优化的产品和工艺( 见ICH Q8) ; 全面了解产品性质和工艺参数; 减少质量属性的波动: 减少产品、物料和生产的缺陷; 减少人为错误等。( 应用于整个研发阶段) 。

通过ICH Q8、Q9、Q10 而引入的质量源于设计( QbD) 概念，对ICH Q8， ICH Q9 和ICH Q10 的深入理解和应用，可促进基于科学的制药质量评估，实现工艺验证的方法革新，并建立实时放行机制等。

过程分析技术( PAT) 及ICH 指南“Q8 药品研发”是新的质量评估系统相关的基本原则，用于评估新药申请中化学－生产－控制( CMC) 的信息。从企业角度看，践行QbD 有助于在研发时把握产品关键质量属性( CQA) ，设计对生产工艺的合理控制，进而达成目标产品质量概况( Quality Target Product Profile，QTPP) ，减少变异给产品带来的风险。从审评角度看，通过对QbD 信息的分析，审评人员能了解可能的变异，把握不可避免的批次间差异，确保审评结论更具科学性与说服力。

中药毒性成分研究关注点

2. 1 中药化学成分的毒性预测

李雅秋等［8］提出，为了预测中药化学成分潜在心脏毒性，构建包含各类心脏不良反应的定量构效关系( QSAＲ) 模型。

以29 种毒性情况已知的中药化学成分作为外部验证集，评价模型对于中药化学成分毒性预测的适用性，应用ADMET Predictor 软件的支持向量机( SVM) 和人工神经网络( ANN) 算法进行计算，结果显示，ANN 算法可以用于中药化学成分心脏毒性的筛选预测。

2. 2 中药内源性有毒成分限量标准制定

李功辉等［9］提出，通过确立毒性成分的无可见有害作用剂量( NOAEL) 或最低有害作用剂量( LOAEL)或基准剂量( BMD) ，推算一个可以接受或耐受的摄入量( 国际上通用的术语为每日允许摄入量( ADI) ) ，根据限量标准理论值计算公式，推算毒性成分的限量值。

2. 3 中药掺假/违法添加/外源性有害物质/物种鉴定等的检测

COGHLAN［10］和陈影［11］等用分离技术和质谱( MS) 技术，联合新一代的DNA 测序，对澳大利亚市售中药进行药物掺假/违法添加、重金属检测及物种鉴定的检测。

结果显示，50% 的样品含有超处方范围的植物或动物物种DNA，50% 的中药中，检测到超处方范围的药物成分，包括华法林，地塞米松，双氯芬酸，赛庚啶和扑热息痛。另外，还检测出药物中含有重金属，包括砷，铅和镉。

中药毒性成分相关研究的文献也许可以为中药从业人员提供研究思路，可在此基础上进行拓展，进一步理解中药毒性相关物质基础作用路径，制定毒性物质的限度，并为中药安全监管提供检测手段。

中药药性理论的现代研究

3. 1 四气五味

“四气”、“五味”等作为药理名词均始见于《神农本草经》: “药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气，及有毒、无毒”，又见于《素问·六节藏象论》:“五气入鼻藏于心肺”，“五味入口藏于肠胃”。

盛良等［12 － 13］提出，“阳－四气－受电体－酸，阴－五味－给电体－碱”，受电体为热，给电体为寒。采用主成分分析( PCA) 的量化方法，通过对比PCA 特征图谱，对四气五味进行数据方面的规律总结。

3. 2 归经

滕杰等［14］用系统生物学方法从成分作用受体角度说明中药归经的现代科学物质基础及机制。

其研究思路是“中药成分－作用受体－受体组织器官分布、功能－比较归经关联性”。

炮制能改变中药四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等性能。明代陈嘉谟在《本草蒙筌》中提出炮制归经论: “酒制升提，姜制发散，入盐走肾脏仍仗软坚，用醋注肝经且资住痛”。钱晨等［15］提出，醋制入肝( 增强药物在肝脏的分布及延长药物在肝脏的滞留时间) ，盐制入肾( 能改善肾疾病相关作用通路的生物学指标) ，酒制升提( 治疗上焦病症，增加在心、肺组织中的分布) 。

并指出炮制与归经研究中的问题: ①该理论不能概括全部醋制、盐制、酒制炮制品; ②一些药味炮制作用变化，而归经不变; ③归经理论仍停留在一级靶向制剂层面等。

选择合适的药味对四气五味、归经等理论进行研究，扩展到同类及不同类别药味的共性与差异，创造由点及面的研究模式。寻找合适的数学模型以数字形式表述这些理论，当经典理论能用数字描述的时候，才具有普适性，也更容易得到认可。期望以这些研究为基础，结合现代科学研究手段，把传统性味归经转化成数字化、科学化的体系，并能用这套体系对尚未进行性味归经的药用物质进行划分，或者对已有的理论进行证伪，更好地继承和发展中药药性理论。

中药复方的整体性研究思路

张铁军等［16］提出基于“五原则”的复方中药质量标志物( Q － marker) 研究路径:

①从质量传递与溯源考察化学成分在药材－饮片－制剂－体内－靶点的量值传递情况;

②对药材的成分特有性进行分析，特别了解次生代谢产物的生物合成途径;

③成分的有效性研究，结合体外活性筛选出活性单体化合物，应用网络药理学对活性单体化合物的可能作用靶点和相关通路进行预测，并采用电子舌、电子鼻仿生模型方法对五味药性进行表征;

④配伍合理性研究，包括整体动物药效模型研究、网络药理学方法等;

⑤保证成分的可测性，涉及指标成分、大类成分、指纹图谱等的检测。

统计学方法在药物开发中的应用

欧洲药监局( EMA) 于2017 － 04 － 01 发布了《统计学方法应用于药品开发中质量属性比较评价的思考性文件草案》［17］。草案提出，选用统计学方法需要具体案例具体分析，强调了统计学方案设计的重要性。

使用统计学工具需要满足一定的假设前提，例如满足一定的统计分布特征( 通常是正态性) 和取样的代表性。

另外，统计学结果解释需注意逻辑性。代骏豪等［18］介绍了统计学在药品的化学、生产、控制和质量管理中的应用，包括试验设计，配方和工艺优化，稳定性研究和有效期确定，分析方法验证，中间控制和放行标准制定，工艺和质量监测，取样方案等方面。

讨论

中发需要创新，需要业界人士的积极思考与参与:

第一，找准中药定位。

例如2017 年，中医药在重大疾病防治方面优势凸显，特别在防治人感染H7N9 禽流感等传染病疫情上，中西医联合应用，有效阻击了传染疫情。

应充分发挥中医药在治未病中的主导作用、在重大疾病治疗中的协同作用、在疾病康复中的核心作用。随着医药市场的细分，病人用药人群及用药方式也在发生转变，用药序贯、组合用药等新型用药方案将成为中发和创新的着眼点。

第二，企业应采用多元化思维求发展。

以服务为本，聚焦用户思维，满足客户需求; 将传统产业与互联网思维对接，在合理合法的前提下，加强产品相关科普，体现预防和治疗的系统性，提供个性化解决方案; 制定新的战略图景，以中发产业为核心，对健康服务方向进行拓展。

第三，中药监管部门更应与时俱进。

以问题为导向，在监管方面有所改革，为企业发展创造好的政策环境。在医保控费、药占比政策等方面适当鼓励，并提高医生对中药临床价值的认可度。

我国的中药制药行业，从监管部门或企业的角度，均应保持国际视野，增强对FDA、ICH、欧盟等相关技术指导原则及监管政策的敏锐度，同时关注CFDA化药、生物制品领域适合我国国情的政策法规，采用拿来主义，积极借鉴、勇于创新、发散思维，在尊重传统的前提下突破瓶颈，为中药新发及生产提供良好的政策导向，创造能加速中药制药行业发展的审评审批新理念。