创新基因工程抗体全景图谱

截止2017年5月1日，在主流市场中获批的抗体类分子药物有74种。此外，分别还有70种抗体类分子药物在3期阶段，575种在临床试验1期和2期阶段。现总共有719种抗体类分子药物处于临床试验阶段其中有493种是裸IgG，87种复合抗体药，61种双特异性抗体，37种全FC聚合蛋白，17种放射性免疫球蛋白，13种抗体片段以及11种免疫细胞活素。每年这些产品都能被发现具有新的疗效。对肿瘤学而言，许多令人振奋的新疗法中都看到了T细胞抗体分子的身影。有超过80中处于临床试验阶段的抗体，它们目标都在朝着T细胞这个关键节点努力，26种重定向双特异性T细胞以及145种基于病人细胞的嵌入式抗原受体（CAR）细胞（所有这些产品目前都在临床一期和二期阶段）。合计总共有超过250种T细胞产品正在给参与临床试验的病人使用。近期在给药路径上也已经取得了重大进展，其中包括蛋白质通过脑血管壁的路径方法，口腔肠胃吸收法，细胞溶液路径法，基因和病毒基的抗体路径法。因此目前至少有864种处于临床阶段的抗体类分子或细胞产品。这些产品都具有着令人难以置信的多样化结构组成以及活跃性。这些跟在接下来的一波新型分子药物，疗法及临床路径潮流之后，表明了抗体类生物产品领域是非常具有创新力且很多样化。他们可以做到满足治疗此前未曾遇到的疾病需求。

今年 2017年，是美国食药监局批准Rituxan® (rituximab) and Zenapax® (daclizumab),这两种产品20周年纪念，他们分别用于治疗B细胞恶性疾病，以及解决在肾脏嫁接过程中的器官排斥问题。（见表1）在两种抗体早先获得FDA的批准的时候，Rituxan® and Zenapax®这两款产品的批准上市成为了单克隆抗体疗法历史进程中的一个重要分水岭。这两种分子类药物每获得批准的原因都不同。Rituxan®同时在医学领域和商业开发领域上获得了巨大成功，其疗效除了体现在B细胞恶性疾病的治疗中以外，在风湿性关节炎中也具有同样的良好效果。Rituxan®目前在全球所有创新药中其畅销程度排名第四位，2016年其销售额达到了8354亿美金，这其中85%的销售额来自于癌症治疗，约15%来自于风湿性关节炎的治疗。包括Rituxan®在内的7种全球最畅销药物都是蛋白质类产品，其中有六种都是与抗体有关的的分子药。另一方面Zenapax®,成为被FDA批准的第一款人用抗体，只是它并没有在商业开发商获得大的成果，最终于2009年从市场中退出。然而达利珠单抗最近刚刚上市了一款商品名为Zinbryta®的药物，用来治疗多种复发性硬化症。

截止目前，74种类独家，创新型抗体与FC聚合蛋白已经在至少一个主流市场（比如美国，欧盟，日本）当中获得批准用以治疗疾病（见表一），这其中有7款产品要么因为疗效不佳，糟糕的毒副作用和效果特征，要么就是没有吸引到市场投资方的关注。在74种已批准的抗体类分子药中有五种包含了完整的鼠因子序列，9种含人鼠嵌合型抗体，26种为人源化抗体，11种是FC聚合蛋白。在23种全人抗体中，有17种通过老鼠实现转基因人源化得到，6种来自于人类抗体噬菌体中的展示库（见表一）8种FC聚合类型为FC蛋白质聚合，有两种是肽聚合，还有一种是组织目标肽与FC蛋白聚合。

目前有70种进入临床三期试验的产品对象，同样还有575种已知进入到阶段1和阶段2中的抗体类药物（见表三）。因此截止2017年5月3日至少有719种已知的抗体和FC聚合蛋白产品临床试验的产品。当然493种是裸IgG的临床试验，13种是裸抗体片段的临床试验（在这两个案例中）‘裸’在这里是指抗体并不属于复合抗体类药物，双特异性抗体，放射免疫疗法，或免疫细胞活素类产品。87种是复合类抗体，61种是双特异性抗体,37种聚合蛋白，17种作为放射性同位素疗法，或照影剂的复合抗体，11种是免疫细胞活素。非常值得注意的是，除了FC 聚合蛋白以外，大多数非‘裸’抗体的试验都有着偏离临床一期和二期阶段的倾向，这可能是因为目前很多新的创新型技术在不断加入到这些分子药物的研发中（见表3）。此外，对于那些衍生蛋白抗体进入到临床阶段的分子药物，有145种经过备案的嵌合抗原受体CAR-T细胞或自然杀伤细胞产品临床一期和二期试验的产品，他们把自身嵌合型抗原受体与抗体做了融合。（表3和图1）,因此，总共就有至少864种基于衍生抗体而构建的蛋白和细胞产品，被批准进行医用或正在临床试验阶段展开安全性和疗效的测试。

864种处于研发阶段或批准开展医学活动用途的基于抗体分子或细胞的独家产品其目标为328个独特抗原。因为有一些目标在多种疾病领域都很重要（比如血管内皮生长因子在肿瘤学和眼科学的治疗中就是很重要的目标），还有比已经列出的抗体更多的用法。因此被用于884种不同主要领域的864种独家分子药都是同一个适应症，328种独特目标分布在351种主要用法中。

大约62%的这些蛋白和重组细胞类产品直接用来对抗肿瘤学中的目标（见表4），所有目前的145种CAR-T细胞和CAR-NK产品都在为癌症适应症做临床检测，这并不令人感到惊讶。然而还有临床前期让CAR-T细胞对抗病毒和病毒感染类目标的努力。所以这在不久的将来可能会有改变。另外19%的临床品种直接用于治疗免疫疗法领域中的目标（包括了自动免疫，哮喘，但不包括MS）（见表4）剩余的19%抗体类蛋白产品则聚焦其他治疗领域，包括了心血管，新陈代谢，神经生物学，骨科与肌肉病症，血液病症以及感染类疾病。

图1 单克隆抗体以及它们的构造绘画图

在351种不同目标的使用中，222种（约占63%）是单通道膜蛋白，或者是细胞膜蛋白（比如ERBB2 [erb-b2受体酪氨酸激酶2a Her2], EGFR [上皮生长因子受体B3 [erb-b3受体酪氨酸激酶  3;  aka  Her3]。另外2%是G成对蛋白受体，或其他多通道蛋白（比如CD47，STEAP系列产品，（6层转移膜）前列腺上皮抗原）细胞表层目标。另外还有102种（约占12%）属于可溶性目标（比如TNF阿尔法肿瘤坏死因子受体 TNF-α], IL6 [白细胞介素 IL-6], VEGFA [血管内皮生长因子。还有15种（约占4.3%）是感染性疾病目标。(比如., 呼吸道合胞体病毒[RSV]-F 蛋白, Bacillus anthracis protective antigen [PA] toxin component, influenza hemagglutinin 2 [HA2; stalk portion], 人类免疫缺陷病毒 [HIV] envelop protein gp120) (见表5).

肿瘤学中细胞表层目标大致习惯分成三类。第一类包含了约90种受体。（比如(e.g., CD19, CD20, EPCAM [epithelial cell adhe- sionmolecule, EpCAM], CEACAM5 [carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule 5], MUC1 [mucin 1, cell surface associated])对于它们能够被直接确定目标杀死肿瘤的机制方法而言，这些都起到关键‘地点’的作用。这些消灭机制包括：个体或合体，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），互补依赖性细胞毒性（CDC）复合抗体药（ADC），抗体诱导凋亡，抗体诱导，非凋亡型编码细胞死亡，双特异性重定向T杀手和NK杀手细胞，或CAR-T细胞和CAR-NK细胞。第二类型，与第一类有重叠，他们的受体可能会被用于定位阻碍配合基结合以及信号转导。第三种类型是检查点调制器，用以阻碍T细胞在通道中的生长或是直接刺激T细胞或NK细胞或巨噬细胞，在这个类别里有大约20种T细胞相关的肿瘤学目标。

对于抗体类药物备案品种，他们有328种独特目标，最广泛的目标抗原是CD19，它已经在64个临床备案品种中出现，这其中的53个品种属于CAR类（见表六），接下来是一个目标蛋白 CD3E，在32个临床试验阶段或已经批准分子药物中被发现，这里面有26种是T细胞重定向双特异性抗体类备案产品（见表6）因此，在两个最受关注的目标中CD19和CD3E，都是用来对重定向T细胞进行改良的。要么作为CAR-T细胞，要么就是针对癌症杀手细胞的重定向T细胞双特异性抗体。那些与T细胞无关的目标中，蛋白质类产品最主要集中在ERBB2 (HER2), EGFR, MS4A1 (CD20), CD22, PDCD1 (PD-1), MSLN (间皮素), 和 ERBB3 (Her3),这些都是针对癌症适应症的。Th17细胞活素，IL17A，直接与14种抗体相关的生物药有关，目前是最前沿的非肿瘤学目标（见表6）。382种独家分子药或重组CAR系列直接用来针对表六中最前沿的29类目标，占到全部临床试验阶段或已经获得批准的抗体类分子或细胞类产品的44%。剩余的482种（约占56%）的备案产品则是面向其他的299种独特目标。

74种已经获批的单抗类和FC聚合类蛋白直接针对39种独特目标，随着(TNF-α) 和MS4A1 (CD20)，被广泛的作为目标，每个都有五种抗体类的分子药（见表1）,。对于已经批准的单抗和FC聚合蛋白最有价值的五个目标是TNF (TNF-α), VEGF, ERBB2 (HER2), MS4A1   (CD20),和 PDCD1 (PD-1)（见表7）.针对这其中前面四种目标的抗体早在十年以前就已经被批准了，因此市场价值随着时间已经凸显出来。然而，非常值得注意的是抗PD-1的抗体Keytruda® 和 Opdivo®,在2014年获批，使得PDCD1（PD1）成为一种崛起非常迅速的价值目标。随着抗TNF分子药物市场份额占比36%而成为主流，最受欢迎的10种抗体类疗法目标（见表7）在全部39个目标中占据了85%的价值。

2016年的销售数据显示重组类蛋白产品在全世界最受欢迎的10种产品里占据了七席。这七种蛋白质产品，有五种（Humira®, Rituxan®, Remicade®, Avastin®, Herceptin®）属于单抗。另外一种(Enbrel®)是FC聚合蛋白（见表2）.从2014年1月以来（过去的3年又三个月）抗体和FC聚合蛋白类产品在美国食药监局批准创新药中占比24%（29种/121全部）。这样的占比是从抗体初期时代以来最大的。因此，很明显单抗和FC聚合蛋白正在对制药企业产生巨大影响。既会影响治疗疑难杂症的新型疗法也会影响到治疗新型疾病的医学需求。同样还会给业内带来令人振奋的新领域信息。

人免疫球蛋白通过工程改良以多种方式产生影响，像在表8中展现的那样。早期的抗体工程，聚焦在人与关系紧密的成熟抗体的区域操控问题，或者产生不同类型的抗体片段比如scFvs，双特异抗体，EGylated Fabs，TandAbs以及域抗体。在此之后的浪潮更多的聚焦于适合目标抗体的产生和应用，通过调整过的FC功能，比如增强的ADCC, ADCP,以及CDC，或通过弱化，抑制的FC功能实现。这些FC功能都是使用糖工程法，比如对于更高的FcγRIII，采取低，或无岩藻糖基化。一个结合并经过加强的ADCC，对于抑制性免疫反应有更高的唾液酸化作用，或者是针对部分受抑制的FC影响因子功能的非糖基化抗体。这些以及更多的FC受体调制器同样可以在下层链接点使氨基酸发生变化。

现在还有三种被批准的经过改良之后的抗体类分子药物，里面包括CTLA4-Fc 聚合 蛋白, 阿贝西普 (Orencia®) 和贝拉西普 (Nujolix®)。所有这些都经过对链接点的改良减弱FC功能性。人源化的抗C-5单抗，艾库组单抗(Soliris®)，它们具有一种混合的IgG2/IgG4 FC用以弱化FC的功能性。所有这三种分子药结合免疫系统构成并且弱化的FC设计被打算用来提高安全边界。

另外，2种通过提高ADCC的活性的糖化工程法至少在一个主要市场中获得批准。第一个是mogamulizumab (Poteligeo®)，它是无岩藻糖基抗CCR4单抗，在日本获得批准，治疗由一个在FUT8中发生突变的细胞系所引发的成人T细胞白血病/淋巴瘤。第二个产品是obinutuzumab，一种具有低海藻糖的抗MS4A1（CD20），被批准用以治疗慢性淋巴瘤白血病。低海藻糖的obinutuzumab是因为另外要产生一种β-1,4-N-乙酰葡糖氨基转移酶III  (GntIII) 基因，它会加入对等分的N-乙酰氨基酸葡萄糖 (GlcNAc)，通过岩藻糖基化（(Glycart GlycoMab® 罗氏制药在2015年获得的技术)）此外，在临床试验后期阶段的还有四种糖化工程法品种（低或无海藻糖）以及一种糖基化免疫球蛋白第三阶段的临床备案产品。

图2 美国食药监局在1997年至2017年5月1日这段时间内批准的小分子药物（蓝色线条），含疫苗的生物药（绿色线）以及单克隆抗体药物/FC聚合蛋白药物（红色线）

目前，还没有经过氨基酸改良增强的FC效应功能被批准，尽管已经有两种产品比如改良型FC，和强化型FC效应功能人免疫球蛋白正处在最后的临床试验阶段。用以治疗B细胞恶性病的抗CD-19单抗Mor208 (Morphosys, Xencor)正在进行临床2期和3期的实验。和治疗乳腺癌用的抗-ERBB2 (HER2) 单抗, margetuximab (Merck, Macrogenics),正在开展临床三期的试验。

此外还有很多有关人免疫球蛋白生物学的调节功能部分的研究成果，已经不再局限于增强或弱化FC效应功能了（见表8）.这里面第一个是通过FC与FCRN循环受体改良互动的半衰期调节。这些里面最重要的改变是MedImmune公司研究的YTE变异，它在这个点上被用在一种备案产品的较早期的临床阶段。其他半衰期FC的拓展变异同样被创造出，其中就包括Xencor’s Xtend 技术，这项技术至少被运用在了两种处于临床试验早期的备案产品中 Alexion公司的 anti-C5 单抗, ALXN5500, 和 国家卫生研究院 (NIH’s) 的anti-CD4 单抗, VRC01LS.。

还有一些其他的人免疫球工程技术被认为对于未来的临床候选备案品种以及在调合现有能力这两方面具有潜能（见表8）.这包括针对肿瘤局部活动的蛋白酶激活类药物‘probodies’人免疫球蛋白。抗蛋白酶人免疫球，它直接刺入肿瘤生长的微观环境中，具有高C1q结合的的六聚体抗体以及共生性CDC效应功能，PH依赖性粘合。并且在清除能力的基础上加以提高为可溶性抗原扫除抗体。工程多样化区域的功能是针对改良过的可溶解能力，和PI的调合开发能力，或是为了改良之后的半衰期容纳抗体变化序列。亦或者是为了分离和纯化。还有一种蛋白质A的变异结合点，这个点是针对异性双特异人免疫球蛋白的增强纯化。其他正在发现具有重大意义的抗体工程研究活动是发现了作为疗法的IgM工程技术。它特别具有高度亲和力。在最近的一个例子中，一种anti-TNFRSF10B (DR5) IgM 证明了相比相类似的IgG，它具有十倍的亲和力及1000倍的杀伤效果。

ADCS将一个细胞毒素药物用于肿瘤治疗，用以杀死癌细胞。同时，为了能够提高疗效或毒性的程度，降低活跃部分的整体暴露。ADCS由三种成分组成，目标抗体，细胞毒素载荷，以及这两种成分组成在一起的连接器。

所有这三种成分在一个ADC产品的构建和设计中就有五个方面需要考虑。第一目标抗体必须与一种蛋白质相结合，这种蛋白质要么只有在癌细胞中发现，要么或者相比普通细胞在癌细胞中具有很强地过度表达性。ADC的最佳目标可能是癌胚抗原，或者在癌细胞中过度表达但出现在普通组织中具有少量复制数目的目标，亦或者是出现在能够忍受毒性作用的组织中。细胞表面蛋白非常广泛地聚焦于临床阶段（或是批准上市阶段）。ADC目前有Her2 （五种ADC目标）CD19 （四种ADC目标）CD22（三种ADC目标）以及间皮素（三种ADC目标）(3 ADCs targeting). CEA- CAM5, EGFR (wild-type), EGFR (variant III), CD33, 以及 CD70，其中每个产品都有两种临床阶段的ADC。 良好的ADC就好像ADC目标药物候选品种目录所记述的那样已经被评估过了。CytomX进行了一项让人感到有兴趣的计划用以提高肿瘤ADC的特性，那就是使用Pro 抗体而得到肽序列覆盖的抗体决定簇，在它达到肿瘤生长微环境之前都不让它们和目标进行结合。一旦进入到肿瘤生长微环境中时，受到抗体决定簇保护的肽被间金属蛋白酶（MMP）分开，它通常存在于高浓度的肿瘤微生物环境中，允许抗体与局部环境相结合。其次ADC指引抗体必须与其目标受体快速绑定融合进内部。与细胞表面绑定的抗体可能会也可能不会很迅速地融合进细胞受体表面，所以当隔离开抗体的时候，内在化的混合过程要能够做到可视，这点非常重要。第三，识别，数目及连接器的类型的附着点也属于重要事项。在第一代ADC产品中，连接器通常附在ɛ-赖氨酸残基胺上，考虑到一种传统人免疫球蛋白有80种赖氨酸残基，其中十种适合进行化学耦合。诸如此类的复合结果具有高度地混杂性。即便从理想状况来看，在一种药物的氨酸复合结果里，它与抗体比例大约为2-4，范围是0-7.ADC的混杂性还面临着很多挑战，其中就包括分析的难度，每一批次的一致性，ADC的稳定性以及潜在的药代动力学多变性当一些复合点在某些抗体介入到普通FcRn调节的再循环进程中时。特定结合点，它已经通过多种方式被实现，并且作用于非常紧密的DAR中，并且提高一致性，这看起来会成为具有重大意义的进步。新方法使用拓展序列，比如Mersana公司所使用的开发方法就可以实现达到20的抗体比例。

第四点连接器的稳定性对于ADC的疗法和毒性都具有很大的影响。只在溶酶体中降解的更稳定的连接器应该具有最佳的安全性，不幸地是，并不是如此简单，因为那些具有稳定连接器而最后也产生安全结果的案例中，有些可能是受甘露糖受体的影响，或是潜在地受到FcrY调节结合影响以及ADC的内在化影响，它可以对脱靶毒性问题产生影响。

最后不是在一个肿瘤内的所有癌症细胞都是目标阳性抗原，因此允许潜在的细胞隐性抗原从目标疗法中流失。已经证明细胞活素的膜渗透性，对于观测活动来说是非常重要的，因此未来ADC的设计需要将ADC结果的化学性质考虑进去，从而让旁观观测的效果和影响达到最理想化。目前有87种处于临床阶段的ADC其中包括了三种已经获批的ADC品种，9种正处在临床试验三期开发之中，其他75中都处于临床试验一期或者二期开发中。已经获得批准的三种包括Mylotarg® (2000, 2010年撤出市场), the CD30-targeting Adcetris®, 以及 the ERBB2 (Her2)-targeting Kadcyla®.这87种临床ADC分子药直接可以针对53种不同已知的目标，尽管其中有好些还没有被透露。因此实际数量可能更多最广泛标靶的目标表面受体目前是ERBB2和CD19（分别有四种ADC目标是他们），以及CD33 和CD22还有MSLN（这三种每种都有三款ADC药以他们为目标）。

有16种已知不同类型药物被加入进ADC药物的临床研究阶段，其中11中时小分子药物类，五种是蛋白质药物类。最广泛使用到ADS药物临床开发阶段的药物类型是auristatins (开展次数达31次)。紧随其后的是maytansanoids（在16种ADC药物中开展过试验）以及benzodiazepines（九种ADC药物使用过它）（见表9）在生物药中假单细胞菌外毒素被用于4种ADC药物开发中。

尽管三种ADC药物已经被批准用于治疗用途。但这项技术依然处在早期开发周期中，许多为了完善ADC药物的规则还在探索。ADC类药物更多的设计和架构细节在 Tsuchikama 以及 An (2016) 还有在 Beck 等人的文献中找到。

FC聚合是人免疫球蛋白控制蛋白质或肽的聚合形式。理论上聚合可以是FC的C或者N终端，但目前市场及临床研究中的大多数FC聚合是N终端聚合。这主要是为了产生FC拓展到半衰期或药理学蛋白质或肽当中，通过使用FC的FcRn 调节循环，目前11种FC聚合蛋白被批准用于治疗用途（见表1）3种在临床3期试验阶段，23种在早期检测阶段。许多早期FC聚合通常都使用受体在免疫通道内的Exo域进行架构。CD58 [LFA3], CTLA4, IL1R1 [IL-1 受体)，要么通过阻碍溶解性细胞活素或者是与细胞结合的方式融入到FC中调节免疫系统。最新的一些FC聚合蛋白正在变得非常多样化，通过药理学行为。第一组别是血液因素，比如F9因子（因子9），F8（因子8）.肽类，比如GCG（GLP-1）一种 THPO (促血小板生成素) 相似物还有一种酶，比如在asfotasealfa 公司Strensiq®产品中的非特异性碱性磷酸酶组织。

已知的人免疫活素比如IL2已经被批准可以系统的用于一些疾病的治疗了，诸如转移性黑素瘤和转移性肾细胞癌，T细胞活化因子的系统传输。IL2，然而他的潜力也存在着不良事件。使用抗体标靶细胞活素到肿瘤或特定组织的理念已经在上世纪末本世纪初取得成果，从那时起就已经人在研究IL2 或其他细胞活素了，比如IL12和TNF。对于肿瘤微生环境中，进行所希望的活动可以降低不良系统性影响。这种方法以及实现，通过将细胞活素聚合到抗体中，得到可能标靶脉管相关的肿瘤免疫细胞活素。肿瘤细胞表面抗原或目标能够协助在感染节点上累积。免疫细胞活素有两种主要类型 细胞活素 scFV（或其他片段）聚合，它有着一种短的半衰期循环，还有就是细胞活素人免疫球蛋白聚合，这种的半衰期比较长。

目前有至少十一种免疫细胞活素处于临床检测阶段，这其中的两种，分别是Darleukin® (fi- bronectin extra domain B [EDB]-targeting scFv L19-IL2 fusion)和Fibromun® (EDB-targeting scFv L19-TNF fusion)，这两种都处在临床试验三期的关键点上，用以治疗恶性黑素瘤，其他临床阶段的免疫细胞活素包括像Dekavil® 这样的榜样品种(fibronectin extra domain A [EDA] targeting scFv F8-IL-10 fusion 处于治疗试验二期of RA [NCT02270632]), Teleleukin® (tenascin C alternative splice variant EDA1-targeting scFv F16-IL-2 fusion 用以治疗急性骨髓白血病，在临床一期阶段 [AML; NCT02957032]), RG7461 FAP (fibroblast-激活蛋白)-IL2 fusion 治疗顽固肿瘤，目前在临床一期。 [NCT02627274]),以及cergutuzumab amunaleukin 一种抗CEA（癌胚抗原人免疫球蛋白，融合了IL2目前在临床试验一期）用以治疗顽固肿瘤。

免疫细胞关键点受体的抗体调制已经在过去几年的抗体疗法领域成为最让人振奋且重要的消息了，大多数的成果聚焦于T细胞关键点调制器。但是对于B细胞，NK细胞和骨髓细胞的关键点调制的关注兴趣也在上升。

T细胞活性由三个连续的信号控制，第一个信号由具有主要组织（类别1）相容复杂性的T细胞受体（类别2）在抗原表达细胞中相互作用而产生.，第二种信号，通过受体的一些关键点提供，它可以提供共刺激信号以激活T细胞，或者封锁信号以抑制T细胞反应。第三种信号来自于前期炎症而产生的T细胞激活细胞活素或是来自能够降低T细胞反应的抗炎症细胞活素。

癌症细胞可以为T细胞宿主受体表达配体，比如PDCD1 （PD1）配体是CD274 CTLA-4 (配体是 CD80 和 CD86), 还有 HAVCR2 (aka TIM3) (配体被报道是 GAL9) 抑制 T 细胞激活 和 细胞活素 T cell 反应. 这些受体的配体会导致T细胞无力或枯竭, 作用于失去能力的免疫系统让他们能够杀死癌细胞， s使用抗PDCD1，抗CTLA4或抗CD274抗体对T细胞活化进行反应的阻碍已经在临床中得到证明，能够为患有转移性黑色素瘤，NSCLC和潜在的其他癌症子集的患者提高他们体内的反应能力。另外研究成果正在被用以结合抗PD1和抗CTLA4抗体以提高病人中经历可忍受反应的比重。比如提高生存率曲线的尾端。一些临床备选品种也是T细胞激活受体的特效产品比如TNFRSF4 (OX40), CD40, TNFRSF9(CD137, 4-1BB),TNFRSF18 (GITR), ICOS (CD278), CD27, 或者 CD28用以次级T cell 反应 (Antonia et al., 2016; 见表 10).

此外T细胞关键点通道在感染类疾病中具有潜在的重要性，T细胞的枯竭制止了T细胞消灭病毒及细菌病原体。最后一点，抗体在T细胞通道中的介入可能在免疫疾病中起到作用，阻碍激活信号或提升阻碍信号而可以降低T细胞活化反应。

五种单抗和2种标靶T细胞/APC关键点的FC聚合蛋白已经获得批准（见表10）,还有两种T细胞关键点抑制剂现在正在临床三期阶段，还有77种在临床1期和2期阶段涵盖了19种T细胞关键点目标。这其中的一些在免疫和肿瘤学相关的疾病中已经被测试过了，比如CD28，CD40以及TNFRSF4（OX40），对抗药是处于临床一期的治疗多种免疫絮乱的产品。而作为肿瘤学中的CD28，CD40以及TNFRSF4（OX40）他们的对抗药是处于临床试验早期的治疗多种癌症适应症的品种。（见表10）

在癌症细胞中表达的配基关键点同样具有着潜在优异的目标，同样定向FC活性抗体配基癌细胞。对于这种方法，有三款产品已经获得批准抗，PDL1抗体和其他七种处于临床试验阶段，同样还有三种处于临床阶段的抗CD70单抗，以及一种定向CD70CAR-T细胞产品在临床一期阶段，还有四种抗CD276抗体现在处于临床一期的阶段。

B细胞过渡性关键点集中围绕在B细胞的动态平衡和选择，无论B细胞是成熟还是继续凋亡。这个进程确保了B细胞自体反应免疫球蛋白的清理。B细胞成熟的关键调节器在B细胞关键节点中的功能是TNFSF13B (soluble BLyS, ligands B lymphocyte stimulator; also known as B cell acti- vating factor [BAFF])以及TNFSF13。TNFSF13B可以结合TNFSF13B受体从而促进B细胞的存活。TNFSF13B和TNFSF13 都能结合TNFRSF13B（跨膜催化剂1，和钙调节剂以及亲坏蛋白配基耦合子）以及TNFRSF17（B细胞成熟抗原）这两者都能够作用于Ig型转换和T细胞依赖反应。

TNFSF13B的过度表达会导致自动免疫，比如系统性红斑狼疮或者是Sjögren’s 症状。一种B细胞关键点的抑制剂anti-TNFSF13B mAb获得了批准，还有两种目前在临床试验的三期阶段，有三种在临床试验的二期阶段，所有都定向B细胞激活因子调节器通道。

最近几年还有其他方式也在引起研究者的兴趣，那就是NK细胞的免疫调节。NK细胞，和CD8T细胞一样，表达一系列的抑制剂受体，包含了KLRC1A型TIGIT, CD96, 以及 KIR 家族成员 作为一种免疫防护机制，肿瘤细胞表达出配基和这些受体结合以抑制住NK细胞所不希望的活化。目前有六种抗体在临床1期和2期实验阶段，结合这些目标从而清除NK细胞活化的阻碍。

最后，控制巨噬细胞活动的其他关键点及他们的目标细胞吞噬作用的是CD47/SIRPA(信号管控阿尔法蛋白) 以及 CALR (calreticulin)/LRP1 通道。CD47/SIRPA绑定通常来说是一种 ‘别吃我’的信号，反之，CALR LRP1通常发出的信号是‘吃了我’。通过抗体或FC聚合蛋白封锁CD47可以导致一种失衡及一种提前发出吃了我的信号。目前四种抗CD47抗体或者FC聚合蛋白正在为治疗癌症的临床试验中做检测（见表10）。

近些年有一种方法获得了研究者的兴趣，那就是将抗体结合或进行混合，通常用来对付一种目标，两者都纳入到一种剂型中。迄今为止，抗体混合物被广泛用于肿瘤学和感染类疾病适应症的治疗。丹麦生物技术公司Symphogen 是这个领域的佼佼者，他们有四种抗体混合物进入到临床试验阶段，这其中就有SYM004，这种混合物含有两种抗EDFR单抗，SYM013 对抗ERBB系列受体的六种抗体混合物。SYM015 定向MET的两种抗体混合物，还有SYM009，还未披露的抗体混合物，与基因技术公司Genentech合作开发治疗感染性疾病目标。至少有九种其他抗体混合物处于临床检测阶段，他们都是用来治疗感染类疾病目标，比如埃博拉病毒，肉毒杆菌毒素和其他病毒。

这个领域里有一种非常让人感兴趣新方法可以在接下来的几年里非常有意义的发现巨大好处，那就是全人抗体混合物或多克隆抗体混合物，在转基因牛中，如果可能在安全性和疗效上取得突破，至少部分替代‘特定’静脉注射免疫球蛋白IVIG，它从接种疫苗的个体，或用以产生人免疫球蛋白以对抗特定目标的康复病人身体内得到的一种纯化IgG。这种牛体内产生的人免疫球蛋白的好处是可以供给，连续一致且大量，并且有能力给牛接种因为监管与安全性考虑而使人所不能接种的抗原，像这样的来自牛这种动物的混合多克隆抗体处于临床检验阶段的产品是SAB301（SAB疗法）这是一种人免疫球蛋白多克隆混合物用以治疗中东呼吸综合症。

双特性抗体这一概念在1983年时第一次提出，可以同时结合两种不同的抗原的抗体。双特性抗体的形式可以分成五个基础类别 （1）非对称二价含异二聚体重链的双特性类IgG抗体。（2）四价多特异性抗体，由带有额外结合域的IgG组成，比如, scFvs, Fvs, VHH域,或非抗体结合 scaffolds 比如fynomers，与带有重链或轻链的其他N或C终端融合。（3）在普通IgG结构中经过工程改造的域。比如来自基因技术公司Genentech的二合一双特异法以及F-star公司在the CH3 域中新颖的第二结合点设计法（4）经过改良的抗体碎片由短肽链接，可以被做成二价，三价或者四价形式，可以对付2种或3种目标，这些可能会融合进一种FC域或其他半衰期扩展型分子。（5）人免疫球蛋白经过化学耦合产生双IgG复合。这五种基本形式的范例都展现在表3中。有关这些中心主题的演变都已经被检验讨论过很多次了。

在过去的几十年里，在理论研究中涌现了很多爆炸性的新双特性抗体技术，方法以及临床备案品种，今天在临床试验阶段有至少61种双特性或双功能性抗体，是来自至少24个双特性技术平台的成果（见表11）这其中包括了十种非对称基于IgG的平台（17个双特性抗体）5种附加IgG平台（17个双特性抗体）一个专门的化学耦合IgG平台（四个双特性抗体）8个片段类平台（22个双特性抗体）一种由未知平台产生的基于IgG的双特性品种。有两种双特性抗体目前已经被批准用于医学用途，他们都是针对肿瘤领域。所有类别中第一个被批准的是catumaxomab (Removab®)一种二价三功能混合型小鼠IgG2a – 大鼠 IgG2抗体，一边定向CD3E，另外一边定向EPCAM。这款产品2009年获批（只在欧盟市场）。用以治疗恶性疾病。它通过一个小鼠B细胞一个大鼠B细胞和一个骨髓细胞的三方融合形成细胞杂交瘤细胞系而产生得到。第二种被批准的双特性抗体是抗- CD3E x 抗-CD19 “双特性 T Engager” (BiTE) MT- 103，它是用一个五剩余(G4S)1 连接器连接两个scFv而构建。这个名为 BiTE®的品种2014年获批用以治疗B细胞急性淋巴瘤白血病。

图3 双特性抗体的五种基本类型

现行61种临床阶段的双特性抗体被用于多种目的，比如说它们中有十种结合两个抗原比如IL13 和IL14，有九个在相同细胞表面结合两个受体，比如EGFR和MET，还有四种结合一个细胞表面目标比如DLL4，通过一个结合点和一个可溶性配体比如VEGF和其他(如, navicixizumab; NCT02298387).两种现阶段双特性抗体属于双异位。比如说，两肘处都结合相同受体，虽然在两个不同不重叠的表位上 （ZW25就是结合ERBB2不重叠的表位）

然而，双特性抗体最值得注意的用法却是为了T-细胞的重定向，在一个癌细胞上一个结合点直接对准一个细胞表面，其他结合点在T细胞上结合CD3E，重新改变这些细胞方向是其对准目标癌细胞。

27种临床阶段的双特性抗体属于免疫细胞重定向双特性抗体，这其中的一个目标FCGR3A是用于NK细胞的重定向，而其他26种抗体目标是T细胞上的CD3E，用于重新定向细胞毒素T细胞以杀死及溶解癌症细胞。这里面14种是由抗体片段构建，7种是非对称双特性IgG，4种是合成双特性IgG用以激活T细胞，有两种是带有附加域的双特性IgG，它同样利用一种非对称FC形式，这样就只会出现一个CD3E的结合臂。通常被接受的是，大多数强力T细胞重定向抗体都是片段类型，具有未经修饰的BiTE和DARTS（双亲和重定向抗体），证明了次级皮摩尔在体外杀伤的价值。在两种已经获得批准的抗体中Blincyto® 是小鼠BiTE，而Removab®是一种非对称大鼠/小鼠IgG。考虑到这两款产品都是第一代重定向T细胞产品。全面的小鼠抗体用于非常不同的适应症，很难说现在哪种类型的平台（片段VS IgG类）将最终成为治疗疾病最有效的方式。相比片段类，大的IgG类型在体外活动，以及在临床前期的药物定量时表现得更为明显地缺乏活力。因此在这种效能偏差之间就有一种平衡，他可以通过更小地尺寸，更长的半衰期而实现平衡调节，让小的尺寸变大，效力减弱。此外，目标细胞的细胞表面受体的大小和表位这两者对于抗体结合而言，在效能这个问题上也是重要因素。更重要的是，T细胞重新定向的双特性抗体效能依赖于每个抗原之间臂的亲近程度。通常在双特性T细胞重定向抗体的案例中，癌细胞表面目标的亲近关系相比在T细胞上的CD3E链而言，要高（10倍甚至更高）。总结一下，可能在T细胞重定向抗体中影响效力的因素有 抗体的大小，目标细胞表面蛋白质的大小，在蛋白质上抗体需要结合的表位的大小，及亲近关系。

其他领域现在还没有就T细胞重定向这个方面开展全面探索的是FC功能性角色。Triomab®所用的平台，设计出过Removab®这款产品，有着高度的活跃性FC域与人FcyRs相互影响提高免疫反应。另一方面，现有的大多数片段FC，非对称IgG或附件IgG平台已经在使用弱化和抑制的FC了，这样就不用通过与骨髓感受器细胞的相互影响而过度刺激免疫系统，即便缺少FC进程的参与，许多使用T细胞重定向双特性抗体的治疗都伴随有细胞因子风暴的发生，这作为疗法范例的中的一个环节是需要去被处理的。因此，它看起来很可能的情况是，大多数未来的重定向T细胞抗体会继续努力避开FC进程，限制由肿瘤微生长环境中T细胞和其他感受器细胞对促炎症因子细胞活素的释放。

CAR类品种是抗肿瘤定向抗体通过遗传学方法融合进一个茎或连接器，横跨膜域中以及从活化节点受体中借来的细胞内T细胞活化域，比如CD28,   TNFRSF9   (CD137),   and/or   TNFRSF4  (OX40)中。CAR-T细胞的概念在上世纪90年代早期就已经被经常谈起了。技术上的进步要求将理论转化成可行的生产进程仅仅是在最近几年才成为现实的，因此类似双特性抗体技术一样，概念用的还是以前的，但真正可开发的CAR-T技术却还是相对年轻的新兴技术，并一直在开发研究中。

有两种基础类型的CAR，第一种是自体同源法，病人的T细胞通过所熟知的清血法收集得到，然后要么全部或者部分作为CD-8 T细胞，CD-4 T细胞或者也许同时作为这两种细胞的细胞液相微环境池，使用病毒载体（比如慢病毒或睡美人和piggy back转座子）转到CAR产品中，重组的T细胞就携带上具有了定向肿瘤的CAR表达在（肿瘤）表面之上，再被激活并重新融入到之前携带抗原能够杀死癌细胞的病人体内。

第二种主要类型通常被称为异体CAR。构架涉及采用一种‘现货’细胞系的模式，通常缺少MHC 1类分子和内生T细胞受体，这两者分别用来降低抗宿主嫁接移植（排斥现象）的风险和嫁接移植抗宿主疾病的风险。这种常见的T细胞系同样会为癌症的治疗表达CAR或可能的病毒感染。截止目前，为获得真正现货模式的异体细胞系还面临着很大的阻碍，要控制增殖，和细胞被嫁接所发生的继续活化问题，处于安全性目的而做的杀死能力开关混合问题，这些都是需要去解决的关键问题。然而就在过去几年，取得了一项具有重大意义的进展，让全面改良过的异体CAR-T细胞疗法迅速问世。今天，有四代自体同源CAR-T细胞疗法结构，第一代是由典型的外细胞构成，定向癌细胞的scFv融合进CD8的茎（细胞），然后紧接着是CD247的横跨膜域，此域提供活化信号。第一代CAR-T细胞获得足够细胞毒素但是缺少增值性和生存信号。第二代CAR将scFv的exodomain和CD28，TNFRSF9，(CD137, 4-1BB), 或 TNFRSF4 (OX40)的横跨膜域连接，提供增殖信号紧接着由CD247提供细胞溶解活化信号。第三代CAR产品通常将定向scFv连接到CD28的横跨膜区域，接着是TNFRSF9 (CD137, 4-1BB), 或 TNFRSF4 (OX40)活化区域，再然后是CD247，这些CAR结合的细胞毒素行为都带有增殖信号和存活信号用以加强它们的活动以及在病人血清中的保留能力。第四代CAR加入了新的行为活动，比如自杀机制，用以一个个消灭CAR以防他们过度增殖，或利用T细胞习惯性地识别能够作为疫苗使用而提高CAR-T细胞结构留存时间的病毒抗原。

现在有145种不同CAR结构的产品处于临床试验阶段，就像之前所指出的那样，所有这些CAR备案品种都在临床试验一期和二期阶段，几乎一半（145种中的72种）CAR产品来自中国，67种来自美国，6种来自欧洲。CAR系列产品用来对付38种不同目标，37种是癌细胞表面蛋白质，还有一种是WT1，它是一种显MHC的肽，目标从细胞内抗原获得，53种约占37%临床阶段CAR备选品种直接对抗CD19.接下来大多数定向的抗原是GD2 ，MSLN (mesothelin) (8种CARs/每个), ERBB2 (HER2) 以及 CD22 (7种CARs/每个), 以及GPC3 (glypican-3) 和 TNFRSF8 (CD30) (6种CARs/每个).现在大多数临床阶段的CAR-T细胞都是由阿尔法和贝塔细胞产生的自体同源CAR-T细胞结构。但是也有一些其他类型的范例，其中有早期异体CAR-T细胞类型，自体同源 CAR γδ T细胞，既有自体同源又有异体的CAR-NK细胞，CAR-NKT细胞，还有从TCR中得到的CAR产品（见表12）.

现在就下结论认为CAR领域已经取得成功还为时过早，尽管目前业内已经对这一领域产生了巨大的兴趣，吸引的投资金额超过了10亿美金。非常值得注意的是诺华最近（2017年3月29日）向FDA递交了一份生物药批件申请，用CTL019治疗复发性和顽固性B细胞淋巴肿瘤贫血症，这使得它成为第一个被提交上去等待监管部门批准的CAR结构。此外还有KITE 制药公司就在此后不久（2017年3月21日）宣布完成了他们的生物药批件申请，一种用KTE-C19治疗NHL的产品。不管在明年获批的是CTL019还是KTE-C19或两者都获批，都将成为这个新兴领域里重要的里程碑事件。

有一个研究领域多年来一直很使人感兴趣，但非常具有挑战性，那就是让抗体的定向进入到那些通常它们不会到达的区域。举例来说，这就包括通过口服路径让定向抗体进入到肠胃，克服脑血管的障碍进入到大脑，或到到细胞溶质细胞内区域。所有这些区域都意味着重大挑战，但在过去几年里，对于这些问题都取得了重大的进展。

最高端的组织定向抗体类产品，骨定向酶替换FC聚合asfotase alpha (Strensiq®)，它被美国食药监局批准用于治疗。它用deca肽定向骨头部位，再与FC的C终端融合。

第二类抗体目标领域来自于临床备选品种研究时所发现的，那就是基于给药路径让抗体进入到希望他们能进入的区域。至少有三种口腔路径，定向肠道器官的抗体有关的蛋白质正在临床试验检测阶段。这里面就包括了PRX-106，一种在临床试验二期中抗TNF培养细胞表达及传递FC蛋白的产品，用以治疗溃疡性结肠炎。培养细胞被认为会在通过胃部的时候保护FC聚合。在过去的几十年里，小鼠CD3E单抗 OKT3已经在临床试验中开展用于口腔路径传递到肠胃部用以治疗nonalcoholic steatohepatitis的检验，临床研究活动有着结果作支持。一种第二个按照口腔路径而设计的抗CD3E的单抗是foralumab，这是一种全人源单抗目前正在准备第三阶段的临床测试，用以治疗NASH。

让抗体能够穿过脑血管的阻碍一直是过去二十多年来的目标，人大脑中的IgG水平大约是血清中的0.1%，其浓度为9-10mg/ml。这个区别是由于脑血管壁造成的，它使抗体无法进入脑部。考虑到对于生物药的潜在目标在中枢神经系统的价值，业内正在做大量的努力以寻找一种机制提高将生物药转移至中枢神经系统的能力。最近些年已经取得了重大的进步，可以让抗体穿过脑血管障碍。使用一种双价，双特性抗体用单臂结合TFRC，另一个臂结合BACE1.以证明低亲和力的抗体对于TFRC而言，在跨细胞作用时相比高亲和性抗体更有效。经过控制组实验，他们仅完成了在脑部12倍的累积。他们清楚地表明了抗BACE抗体的药理学行为，证明了抗体可以在脑部中累积。他们同样还得到了一种双价，双特性的抗体通过单臂定向人和非人灵长类TFRC，以及用另外一个臂定向人BACE。对于TFRC而言，最佳的变化是亲和力从低到中等水平的抗体，相比于控制组的抗体，他们在脑部完成了15倍的累积，并表明了在NHPs中的活跃药理学行为。

Neiwoehner 等人对比了使用双臂，每臂都结合TFRC和APP的一种四价，双特性抗体与仅用单臂结合TFRC的三价双特性抗体它们跨细胞作用的效能。结果发现,单价结合TFRC提高了跨细胞作用的效率。反之，双价结合的TFRC对于lysosomal的降解产生了复杂的梭动，他们表明在控制组中目标的接触有了55倍的提高。与这些研究相反的是，单价定向的受体才是理想的，抗TMEM30A (α(2,3)-sialoglycoprotein), llama单域抗体, FC5，在转移细胞素时更加有效率，二聚物要好于单聚物。最近,有研究者将FC5与一种scFv形式融合，再到一种抗GRM对抗性IgG的HC-N末端上，直接载着它穿过脑血管阻碍。完成的药理学行为在脑部软组织获得了10倍的抗体。因此，关于能够让蛋白质的跨细胞作用进入到神经中枢的最理想抗体问题还有很多研究工作需要去完成。

William Pardridge和他的同事隔离了一种由在内层脑血管内皮细胞上的INSR而进行细胞毒素转移的抗人源INSR（胰岛素受体）抗体，他们将抗INSR抗体作为一种细胞毒素转移携带物，在神经中枢酶替换治疗法中使酶通过脑血管阻碍。这些备案产品由能穿过脑血管阻碍的抗INSRIgG HIR单抗的C末端的酶聚合而构建。AGT-181，一种四价聚合的抗INSR抗体和α-L-iduronidase (ALI)，它正在进行临床一期的检测用以治疗MPSI。AGT-181最近不久之前被证明能够以1.2%的剂量给非人灵长类脑部注射，相比之下α-L-iduronidase单独的注射剂量为0。同时还表明了穿过脑血管阻碍的双特性抗体的相关药理学。AGT-182，由IDS2的聚合构成到抗INSR HC的C末端上，它正处于临床一期的检测阶段，用以治疗MPSII型疾病。最终的与传递有关的技术近些年来在业内引起极大兴趣的是对于细胞的细胞溶质，通过胞饮作用和溶酶体逃逸的抗体传递方式。采取了多种方法让具有生物学活动的抗体进入到细胞溶质中，其中就包括细胞渗透肽的使用。就在最近，对于细胞的细胞溶质，有一种独家抗体被用来产生能够通过溶酶体逃逸的一种IgG传递方式。这种抗体在其轻链变化区域内具有独特序列，使其成熟后，用以提高进入到细胞浆中的IgG比例。这种及其他渗透技术给业内带来了希望，那就是某一天抗体可以被用到目标细胞溶质抗原中。

对于单抗和FC聚合蛋白的传统传递方式要么是通过静脉注射，要么是通过皮下注射进行组方蛋白的给药。通常对于肿瘤学适应症的高剂量单抗受到静脉注射给药途径的限制，反之低剂量抗体比如adalimumab, goli- mumab, 和 ustekinumab可以轻易地通过通过皮下注射的方式给药。另外，最近几年，业内对于进行瘤内给药的抗体，以及其他肿瘤更易接触到的确定癌症类型的给药方式的兴趣也在增加。抗体或FC聚合蛋白传递的一种新方法是通过基因传递或直接由基因产生，要么是作为裸的DNA和RNA，或是病毒类载体。这并不能完全被称为新方法，因为自从本世纪和上世纪交替之际，这项研究就已经被完成，显示RNA和病毒传递的IgG能够证明在活体内的IgG活动，然而这直到过去几年里才让业内感兴趣，那是因为定向引导和IgG核酸传递显示出了潜力，明显能够成为一种具有重要意义的新方法为用于疗法中的抗体开展传递活动。

众多令人激动的新传递方法中的一种是腺相关病毒编码抗体的肌肉注射，这种抗体多年来在非人类灵长类动物体内持续性的高度表达。非常重要值得注意的地方是AAVs存在于肌肉细胞，比如染色体外成分，并且不会整合。提高了使用抗体及其他蛋白质长期表达能力时的安全性。这就允许诸如此类的方法可以被正确的用于抗HIV抗体的传递中，去帮助病人要么让他们得以被治愈，要么至少变得不再依赖高效抗逆转录病毒疗法。有一些非常具有前景和疗效的抗HIV抗体目前处于临床试验阶段，他们中的一些已经为了潜在的疗法而使用抗体的基因类型传递法在活跃期进行过表达了。

相似，但不同的旋转方式，AAV传递到老鼠鼻腔通道的抗体表明了良好的预防流感病毒的能力，自从这些AAVs进入到脱落了好几个月的上皮细胞中，这就为能够在全流感季预防流感病毒的预防性抗流感抗体提供了潜在的安全传递路径。这个方法具有的潜在意义是，一些HA结合以及中和抗体现在可以用于近乎普遍的流感病毒抑制剂中，这些也具有用于临床试验的潜力以决定这种预防性的流行性流感鼻腔传递方式是否可行

最后使用溶瘤细胞病毒去为肿瘤递送抗肿瘤或关键点调制抗体也是非常让人感到兴奋的理念方法，溶瘤细胞病毒经过多年的工程改造用以递送免疫调节分子，比如CSF2到TME。因此经过工程改造去递送TME调节抗体也是完全说的通的。近期的一些范例已经为表明了有多种类型的表达免疫关键点抑制剂作用的溶瘤细胞病毒，比如anti-PDCD1(PD-1), anti-CD274 (PD-L1), 和 anti- CTLA4，同样还有其他抗肿瘤抗体。

过去的几十年中，基础类抗体经历了从探索发现转移到实际研发的过程，比如裸IgG1同位素抗体，也许除了在人源化和亲和力方面，对于其他在形状和大小上更加先进的抗体来说，它没有额外的工程改造。这些更新的形式包括FC修饰，糖化工程法，双特性，药物复合，细胞表面表达抗体，这些作为新的武器去对抗疑难杂症。我们现在正目睹发生在修饰抗体类型和数量上的引人注目的转移，他们正在进入临床研究中。这一新阶段的抗体药的发现代表着一个激动人心且无畏的新时期的出现。在这个时期里，可以看到抗体类疗法不断在许多类型的疾病领域里扩大自己的影响，在接下来几年里我们和可能会看到第一个被监管机构批准的CAR-T类抗体以及免疫细胞活素，同样还有其他新的双特性抗体，新的ADC类产品，FC工程改良抗体以及糖化工程法抗体，此外，我们应该也能看到对于中枢神经系统和细胞内区域而言的定向抗体的提高，同样还有核酸和病毒载体递送。抗体类产品工程师将会是领域里的未来之星。

参考文献：

Strohl WR.Current progress in innovative engineered antibodies.Protein . 2017 Aug 18.