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2018年AACR年会于4月14日至18日在芝加哥举办，今年的AACR公布了多项肺癌免疫治疗的重磅研究数据。
4月16日上午的肺癌免疫进展专场上，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）+培美曲塞+铂类用于晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的KEYNOTE-189研究数据公布：
无论PD-L1表达如何，K药+培美曲塞+铂类完胜化疗对照组，具有更好的OS、PFS和ORR。首次证明在不加选择的患者人群中，免疫治疗联合化疗优于单纯的化疗，相关的研究同步发表于新英格兰杂志。
研究背景
在2016年，II期KEYNOTE-021队列G的亚组研究数据表明，K药联合培美曲塞+铂类化疗对比化疗组，PFS显著胜出。
基于这一结果，FDA批准K药联合培美曲塞卡铂用于晚期非鳞NSCLC一线治疗。
由于KEYNOTE-021是II期小样本研究，FDA的批准是有条件的，需要III期临床研究进一步验证。
为此，默沙东开展了III期前瞻性验证研究，即III期KEYNOTE-189研究。
在展示最新研究结果之前，我们来看几个名词解释。
TPS（tumor proportion score）指肿瘤细胞中染色阳性的细胞比例。
对于患者的肿瘤组织样本，使用特定的抗体，通过免疫组化的方法检测细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例，也就是显微镜下观察了100个肿瘤细胞，发现50个肿瘤细胞都是PD-L1染色的，那个TPS就是≥50%；
如果观察了100个肿瘤细胞，发现一个肿瘤细胞是PD-L1染色的，那TPS就是≥1%。解释到这里您可能会理解，TPS为50%及以上的患者只占NSCLC患者的一小部分，如果说TPS≥1%，那么患者的人数就比较多了，覆盖的范围也很广了。
研究设计
入组人群为初治的IV期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌，2：1随机分为两组：
A 组（410例）：帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂/顺铂4周期后，K药维持最多至31周期，培美曲塞维持至疾病进展；
B组（206例）：安慰剂+培美曲塞+卡铂/顺铂4周期后，安慰剂维持最多至31周期，培美曲塞维持至疾病进展。
入组患者按照2:1的比例被随机分配到A组或B组，剂量和用法为固定200mg剂量每三周静脉注射方案，最多可治疗35个疗程。
两组患者需接受4个疗程的卡铂（AUC每分钟5毫克）或顺铂75mg/m2，同时联合培美曲塞500mg/m2，每3周一个疗程。随后两组接受培美曲塞的维持治疗。
分层控制因素包括PD-L1状态（TPS≥1% vs <1%）、铂类药物（顺铂vs.卡铂）和吸烟状态（从不 吸烟vs 吸烟或有吸烟史）。
主要评价指标为OS和PFS。次要评价指标包括客观缓解率（ORR）、缓解时间（DoR）及安全性指标。
最新研究结果
在2018年AACR大会上公布了KEYNOTE-189的最新研究结果，截至2017年11月8日，中位随访时间10.5个月时，K药联合组和化疗组分别有33.8%和17.8%的患者仍在进行治疗。
化疗组中，有67名患者在研究期间使用了K药，18名患者在研究之外接受了免疫治疗。
重点如下：
※ K药联合组的中位生存时间还未观察到，而化疗组的中位生存时间为11.3月；K药联合组与化疗组预计12个月的OS率分别为69.2%和49.4%（图1）。按照分层因素进行的亚组分析显示，K药联合组患者均有显著的生存获益（图2）
图1 联合疗法和对照组的OS结果
图2 联合疗法和对照组的OS亚组分析森林图
※ K药联合组与化疗组患者中位PFS分别为8.8月和4.9月；K药联合组与化疗组预计12个月的PFS率分别为34.1%和17.3%（图3）。死亡风险降低48%。
图3 联合疗法和对照组的PFS结果
※ K药联合组和化疗组的缓解率分别为47.6%和18.9%；缓解持续时间分别为11.2月 vs 7.8月（图4）。无论PD-L1表达水平的高低，K药联合组均显示出较高的缓解率。
※ K药联合组与化疗组发生3级以上不良事件的患者比例分别为67.2%和65.8%（图5）；两组不良事件导致的任何治疗终止分别为27.7%（K药联合组）和14.9%（化疗组）；所有治疗终止分别为13.8%（K药组）和7.9%（化疗组）、导致的死亡分别为6.7%（K药组）和5.9%（化疗组）。联合治疗组副作用略大于化疗组。
图4 联合疗法和对照组的ORR与DoR结果
图5 联合疗法和对照组的治疗不良事件
图片数据来源：Leena Gandhi, et al. AACR2018
总之，上述结果表明，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗方案可能成为驱动基因阴性非鳞NSCLC患者一线治疗新标准。
PD-L1仍为目前临床可参考的生物标志物，TPS 1-49%的患者K药联合化疗应作为一线治疗优选方案，TPS ≥50%的患者单药K药应作为一线治疗优选方案。
Keynote-189研究和之前编译过的IMpower150研究（AACR2018重磅研究解读：阿特朱单抗组合疗法可显著改善肺癌无进展生存期）最大的不同在于，IMpower150研究中采用的是4药联合方案，而前者采用的是3药联合方案。毫无疑问，4药联合方案的毒性相比于3药联合肯定更大。
此外，Keynote-189研究中采用的是帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂方案，而在非鳞NSCLC患者中，培美曲塞+卡铂是耐受性最好的化疗方案。不管是基于安全性还是治疗费用，3药联合方案显然更有优势。
2018年4月26日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2018年第四版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南。基于KEYNOTE-189试验数据结果，将帕博利珠单抗（K药）联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗写入指南！
这是首次将免疫联合治疗写入晚期NSCLC一线治疗推荐方案，预示着免疫联合治疗新纪元的开启！
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