正在举行的AACR会议上罕见地出现了FDA高级官员和PD-1/L1制药公司之间的争论，一些关键论点对国内白热化的类似临床试验很有借鉴意义。思路迪市场部编译了相关内容，并附上自己的观点发表在官微以飨读者。
FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur质问来自PD-1 / PD-L1公司的代表们为什么不在临床试验中开展更多合作，同时也质疑市场上是否有太多这类药物。他是在主持AACR上 “PD-1 Pandemonium”环节时发表这番言论的。
Pazdur指责这些公司没有合作开发生物标志物，也没有开展平台型临床试验，这浪费了宝贵的患者资源。他罗列了多个正在进行的肾细胞癌III期试验，这些试验均使用舒尼替尼作为对照治疗。Pazdur对与会公司代表说。“患者不是公司的资源，低效的临床研究使患者对整个医疗系统缺乏信心”
平台型试验可以让多个临床研究共享对照组，使更多患者免于标准疗法，进入更可能获益的实验组。
与会公司代表一致认为需要更多合作来建立PD-L1的标准化检测方法，最近他们也确实正在共同努力制定肿瘤突变负荷（TMB）作为生物标志物的标准。
与会代表包括默克、默沙东、施贵宝、再生元、罗氏和阿斯利康，所有这些公司都有PD-1/L1药物。在美国市场，有6个PD-1/L1，共获得了50种适应症，占2018年FDA批准药物的20％以上。
Pazdur问与会公司代表各自的药物是否有“临床”差异，市场上是否此类药物过多？
除再生元外，与会人员的反馈一致，即在临床上，这些分子之间几乎没有差异。再生元肿瘤药物开发高级副总裁Israel Lowy认为PD-1和PD-L1抑制剂之间存在差异。他说，抗PD-1同时阻断PD-1和PD-L2， 而抗PD-L1则没有这些优势。Lowy说这种差异在临床上也能看出来。Regeneron的Libtayo cemiplimab-rwlc是一种PD-1抑制剂。
Pazdur特别提到转移性膀胱癌，在该疾病上六种药物中的五种获批，而其中四个是加速审批通过的。但在2017年，罗氏的Tecentriq atezolizumab在后续的确认性III期IMvigor211试验中未能达到OS终点。
考虑到默沙东的Keytruda pembrolizumab在转移性膀胱癌上有2.9个月的生存获益，降低了27%的死亡风险，并获得了FDA的完全批准， “FDA现在应该取消对于atezolizumab膀胱癌适应症之前的加速批准吗？” Pazdur问道。
罗氏的代表回答说他们还有第二个确认性临床研究的结果尚未公布。
“但鉴于我们已经有一个药物显示出生存获益，我们真的需要等待另一个药物的验证试验吗？”Pazdur回应道。
一些公司代表说，市场上存在多个同类型药物可以改善患者的药物可及性。
但Pazdur反驳说，在某些情况下重复性的试验是在损害患者利益，他列举了PD-1/L1药物在多发性骨髓瘤中的失败试验来支持他的观点。
“患者遭到了伤害，”他说。 “作为一名监管者，我的职业生涯中从未如此快地看到三个同类药物几乎同时出现阴性结果”。
Pazdur还强调了制药公司和FDA在过去五年中由于PD-1和PD-L1抑制剂的迅速出现而在临床试验创新方面取得的一些教训和进步。
“正是这类药物开创了无缝临床研究，它和其他创新已经彻底改变了肿瘤药物的开发，现在已经渗透到其他领域，”Pazdur说。
从2016年以来，Pazdur一直呼吁这些公司通过平台型试验和其他方式进行合作。
整个报道虽然简短，但通过文字仍然能感受到现场的火药味。 结合国内目前PD-1/L1临床开发的现实情况，我们认为有三个观点是非常重要的：
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1 |
应该更多鼓励biomarker驱动的临床研究。 |
大量重复性的PD-1/L1临床试验正在国内开展，和美国之前发生的情况类似，但是竞争更加激烈。 绝大多数适应症选择和临床试验设计没有创新，都是在重复国外已经获批的研究，既缺乏医学和科学上的创新，也浪费了宝贵的患者资源。我们认为应该鼓励开展更多通过biomarker筛选优势人群的临床试验，精准选择获益人群，提高临床研究的成功率，让更可能从研究中获益的患者进入试验。
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2 |
行业应该联合起来共同制定免疫治疗biomarker的标准。 |
免疫治疗机制复杂，单一biomarker不能解决问题，需要多个biomarker综合使用。而目前最有潜力的biomarker都有各种问题。PD-L1的检测面临多个试剂盒标准不统一的难题； dMMR/MSI-H检测需要解决免疫组化、PCR和NGS一致性的问题；TMB更加复杂，涉及到从Panel设计到cut-off建立到临床验证等一系列问题。 这都需要整个行业，从基因检测公司到新药开发公司联合起来，与监管机构合作，共同制定行业标准，推动行业快速有序地发展。
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3 |
政策应该鼓励差异化的新药开发策略。 |
美国仅仅有6个PD-1/L1药物，已经造成如此之多的争议。中国目前获批的加上进入临床和等待进入临床的同类机制药物已经多达几十个，无论是临床开发进度还是将来的商业化回报的难度都大大增加。 政策应该顾虑更多创新型和差异化的新药开发。以思路迪的KN-035为例，机制虽然也属于PD-L1一类，但在分子机构上做了巧妙的优化，因而能以更小的分子量，更低的剂量，达到同样的疗效以及潜在的更小的副作用。 除此之外，常温保存和皮下注射这两大优势将会在日后的临床实践中带来巨大的便利，减轻供应链的复杂度和压力，降低整个医疗体系的运营成本，为肿瘤真正实现慢病化管理，实现多级诊疗提供药物基础。
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