轮状病毒是全世界范围内导致5岁以下婴幼儿严重腹泻的主要病原体,绝大部分儿童在婴幼儿时期都会感染此病毒｡目前临床上没有治疗轮状病毒引起的腹泻的特效药,疫苗接种是控制轮状病毒的主要手段｡随着轮状病毒疫苗的推广使用,由轮状病毒感染而引起的严重腹泻率和死亡率均显著下降,但是这些疫苗在轮状病毒导致的死亡率较高的部分低收入国家的免疫保护效果显著低于发达国家｡
由于大部分母亲均感染过轮状病毒,而在不发达国家,由于会多次发生轮状病毒的感染,其体内轮状病毒抗体的水平相比发达国家也会更高｡研究表明,6个月以前的婴儿很少由于轮状病毒感染而发生腹泻,这与母源抗体的保护作用有一定的关系｡因此,我们推测,母源抗体的存在将会抑制轮状病毒疫苗的复制从而降低其引起的免疫应答水平和免疫保护性｡下面将从母亲血清､母乳抗体水平以及喂养方式､婴儿基线抗体水平等方面总结母源抗体与轮状病毒疫苗有效性的关系｡
轮状病毒 (图片来源网络)
1.母亲血清抗体水平与轮状病毒疫苗免疫应答的相关性
Appaiahgari等[2]在ORV 116E的临床试验中发现,经胎盘传递的特异性轮状病毒IgG抗体会影响婴幼儿接种疫苗后产生抗体的效率,但是这种影响可以通过加大减毒活疫苗的免疫剂量解决,并且该临床结果显示,当经胎盘传递得到的特异性轮状病毒IgG抗体降低后,提高疫苗的免疫剂量或者增加轮状病毒疫苗免疫次数可以显著提高减毒活疫苗在低收入水平国家的免疫原性｡
此后,Becker-Dreps等[3]评价了来自尼加拉瓜的母亲血清中IgG抗体滴度和婴儿接种疫苗后血清学转换的关系,结果发现,婴儿接种Rotateq®疫苗后产生抗体的效率与母亲血清中轮状病毒特异性抗体IgG抗体滴度呈负相关｡
同样,Moon等[16]在南非进行的单价苗Rotarix®的研究也得到类似结果,婴儿接种Rotarix®疫苗后产生抗体的效率与母亲血清中轮状病毒特异性抗体IgG抗体滴度呈负相关,即免疫前特异性IgG和IgA抗体滴度越高,婴儿接种单价苗Rotarix®后的免疫应答水平反而低｡由此可见,高滴度的母源抗体会抑制婴儿对轮状病毒疫苗的免疫应答｡
2.母亲乳汁中抗体水平与轮状病毒疫苗免疫应答的关系
母乳是母源抗体的主要来源之一,特别是初乳中含有大量的母源抗体,这些抗体可以经肠道被婴儿吸收,并且在婴儿发育的早期可以发挥一定的保护作用｡目前市场上的轮状病毒疫苗皆为口服的减毒活疫苗,母乳抗体在肠道中可能会直接抑制轮状病毒疫苗的复制从而降低其激起的免疫应答水平｡
许多科学家对乳汁中IgA抗体水平与轮状病毒疫苗的有效性关系进行了大量的研究｡Moon等[1]评价了乳汁对轮状病毒减毒活疫苗的有效性的抑制作用,并且在检测乳汁中疫苗中和抗体滴度时显示,印度母亲乳汁中的疫苗中和抗体滴度显著高于美国的母亲乳汁中的抗体滴度,并且最终的免疫结果显示,印度的婴儿在接种RV1､RV5和116E后的免疫应答效率都比美国的婴儿低1-2倍左右｡
Chilengi等比较了赞比亚首都卢萨卡城市的420例母婴队列中乳汁中特异性抗体IgA的滴度对单价苗Rotarix®的影响情况,结果发现,免疫前乳汁中特异性IgA抗体滴度越高,婴儿产生抗体的比例越低｡
3.母乳喂养方式对轮状病毒疫苗有效性的影响
在欧洲,母乳喂养和非母乳喂养的婴儿间的血清学转换并没有显著性差异,但是有部分结果显示,非母乳喂养的婴儿的血清转化率有高于完全母乳喂养的婴儿趋势[17-18]｡德国的Adlhoch等[29]在对婴儿进行个案对照研究中,发现在五价苗Rotateq®疫苗接种期间,大量母乳喂养的婴儿存在着疫苗应答血清阳转率较低的现象｡但是,这些国家母乳中轮状病毒抗体滴度较低,可能会导致母乳喂养与否婴儿免疫应答水平无显著差异｡
而在低收入国家,由于母乳喂养的比例很高,很难直接比较母乳与非母乳组婴儿免疫应答水平的差异｡在这些低收入国家,例如南非､印度､巴基斯坦,目前主要是通过在接种轮状病毒疫苗时停止哺乳,以研究母乳对轮状病毒疫苗有效性的影响｡
在这些国家开展接种单价苗Rotarix®时停止哺乳的临床试验,随机将这3个国家的母婴分为3个组,即接种疫苗免疫前后1小时内停止哺乳组,接种疫苗免疫前后半小时内停止哺乳组和正常哺乳喂养组｡结果显示,3个组之间的血清转化率无明显区别[19]｡但是,这一结果并不能说明母乳不会影响婴儿对轮状病毒疫苗的免疫应答｡这是因为轮状病毒疫苗在肠道的复制需要一定的时间,即使在接种前没有进行母乳喂养,但是,接种后母乳同样会抑制轮状病毒的复制从而影响其免疫应答｡
4.婴儿抗体水平与轮状病毒疫苗免疫应答的关系
多项研究表明,婴儿接种疫苗前的轮状病毒特异性抗体水平与轮状病毒疫苗接种后的免疫应答呈负相关｡Moon等[16]研究发现,婴儿免前轮状病毒特异性IgA和IgG的水平均与接种疫苗Rotarix®后的血清学转换效率呈负相关关系｡Becker-Dreps等[3]在五价苗Rotateq®的研究中发现,免疫前血清IgA阳性的婴儿接种轮状病毒疫苗后的血清学转换率仅为30%,而免前血清IgA阴性的婴儿的血清学转换率则高达80%,差异具有统计学意义(P=0.005)｡
同样的,Chilengi等研究发现轮状病毒特异性IgA抗体血清阳性的婴儿接种疫苗Rotarix®后产生抗体的比例相比免前IgA抗体阴性的婴儿低,并且差异具有统计学意义(P=0.04)｡由于婴儿在6个月之前感染轮状病毒的概率较低,婴儿血清中轮状病毒特异性抗体来源于母源抗体[3,16,22]｡
同时,由于只有IgG抗体能够通过胎盘传递给胎儿,婴儿血清中IgA抗体则只能通过母乳获得｡因此,尽管在部分研究中改变母乳喂养方式不能提高轮状病毒疫苗的免疫应答,我们不难推测,高滴度的母乳抗体会抑制轮状病毒疫苗的免疫应答,从而影响其有效性｡
综上所述,高滴度的母源抗体会抑制婴儿对轮状病毒疫苗的免疫应答水平,无论是母亲的血清抗体水平,还是母乳抗体水平,均与婴儿对轮状病毒疫苗的免疫应答水平呈负相关｡尽管如此,改变母乳喂养方式并不能显著提高轮状病毒疫苗的免疫保护性｡
随着婴儿的成长,母源抗体水平会不断降低,适当推迟轮状病毒疫苗的接种时间可能可以获得更好的免疫保护效果,但是,推迟接种会增加肠套叠的风险,且从6个月开始,轮状病毒的感染率显著上升,必须在6个月前,即母源抗体消失之前完成轮状病毒疫苗的接种｡因此,推迟接种不能从根本上解决问题,开发新型的非复制型轮状病毒疫苗,通过肠道外免疫才能从根本上解决母源抗体对轮状病毒疫苗免疫应答的抑制｡
同时,目前关于母源抗体对轮状病毒疫苗免疫应答的影响的研究主要是基于人群的抗体水平进行分析,且多为回顾性研究｡因此,有必要进一步通过动物模型研究不同来源的母源抗体对轮状病毒疫苗免疫应答的影响及其机制,从而为提高轮状病毒疫苗在低收入国家的保护性提供更有力的依据｡
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文章来源：《中华微生物学和免疫学杂志》2017年9月第37卷第9期
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