生物类似药 IBI303 治疗强直性脊柱炎的 III 期临床研究登上《柳叶刀·风湿病学》

一本钢铁是怎样炼成的让全世界被奥斯特洛夫斯基打动，一曲青花瓷让大街小巷记住了周杰伦，一部蜗居让红尘男女知道了张嘉译，一句臣妾不能啊让老老少少熟悉了蔡少芬…… 

看似风马牛不相及的四个人，却患有一种共同的疾病——强直性脊柱炎。

强直性脊柱炎，又被称为不死的癌症，是一种慢性风湿免疫类疾病，主要侵犯脊柱关节及外周关节，典型表现为炎性腰背痛，可伴发骨关节破坏和关节外症状，严重者可致脊柱畸形和关节强直 ²。

强直性脊柱炎是现代医学尚未攻克的疑难杂症之一，患病率高，我国患病率为 0.3%～0.5%，高于更为人熟知的类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等风湿免疫病；且患者多为 18～40 岁的青壮年男性，这意味着我国至少有 500 万青壮年男性罹患 AS，相当于一个由优质劳动力组成的中等城市的全部人口残疾。同时，该病致残率高，社会危害巨大。据统计，5% 的患者在确诊 1 年后即丧失劳动力，45% 在起病 10 年内出现严重的关节功能障碍，30% 以上的患者 20 年后完全不能工作。更重要的，青壮年男性常因病痛无法正常工作和生活，容易出现严重心理和生理障碍。震惊全国的「哈尔滨杀医案」的凶手，就深刻体现了 AS 对患者身心健康和社会安全的巨大影响 ³。

AS 的治疗包括非药物和药物治疗。非药物治疗包括患者教育、锻炼和物理治疗。药物治疗是 AS 治疗的主要手段，非甾体类抗炎药和 TNF-α抑制剂是 AS 治疗的一线用药。

TNF-α是肿瘤坏死因子（TNF）家族最早被发现、研究最深入且最早应用于临床的 TNF 亚型，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，是一类在炎症应答反应中发挥重要作用的细胞因子。针对这一因子研发生物制剂成为人类攻克风湿疾病的切入点。近年来，多种 TNF 拮抗剂相继获 FDA 批准上市，国内外大量研究都已证实，TNF-α拮抗剂在缓解 AS 症状、抗炎、延缓病情进展方面有明显疗效。因此，美国风湿病学院、欧洲抗风湿病联盟以及我国专家制定的 AS 治疗指南都建议尽早给 AS 患者使用 TNF-α拮抗剂。TNF-α抑制剂因此成为目前国内外治疗 AS 使用最为广泛、临床研究支持数据最多的生物制剂。

阿达木单抗是继英夫利昔单抗和依那西普之后，美国 FDA 批准的第三种 TNF 抑制剂类药物，其在中国已相继获批类风湿性关节炎、AS 和斑块状银屑病等多种适应症。生物制剂的问世是风湿性疾病治疗领域的一次革命性飞跃。但阿达木单抗价格昂贵，远远超过中国普通患者的承受能力。中国患者需要属于自己的、能用得起的 TNF-α拮抗剂！

带着「开发出老百姓用得起的高质量生物药」的神圣使命，信达生物开始了阿达木单抗生物类似药 IBI303 的研发历程。药学研究表明 IBI303 与原研药氨基酸序列相同，体外生物学活性（对靶抗原 TNF-α的结合活性及中和活性）、理化性质、生物活性和药物代谢动力学特征、药理毒理研究相继被证实与原研药具有高度相似性。小样本临床探索试验显示出 IBI303 在健康受试者中良好的安全性。2016 年 1 月，IBI 303 获得中国食品药品监督管理总局批准按照《生物类似发与评价技术指导原则（试行）》开展临床试验，并顺利完成安全性临床试验。

2016 年 9 月 13 日，IBI303 的 III 期临床试验启动。此项试验将头对头比对 IBI303 和阿达木单抗在强直性脊柱炎患者中的药代动力学/生物等效性（PK/BE），安全性以及有效性。

这项多中心、随机、双盲的原研药平行对照Ⅲ期研究共有 20 家国内医学中心参与。受试者是 18 周岁以上，非甾体抗炎药治疗 4 周以上疗效不佳、无效或无法耐受的活动性强直性脊柱炎患者。皮下予以 IBI303 或阿达木单抗注射，40 mg/0.8 mL，每两周一次，共 12 次，主要研究终点是治疗后第 24 周达到 ASAS20 改善程度的受试者比例（ASAS 是一种用于评估 AS 临床改善程度的标准工具）¹。

研究共入组 438 名患者（IBI303 组和阿达木单抗组分别为 220 和 218 例）。研究达到了主要终点，IBI303 组和阿达木单抗组第 24 周 ASAS20 应答有效率分别为 75.0% 和 72.5%，临床等效性成立。研究也达到了预设的次要终点，包括第 12 周时的 ASAS20 有效率、第 24 周 ASAS40、ASAS 部分应答和 ASAS5/6 应答率，以及 BASDAI 等 AS 疾病评估量表。

这说明在控制 AS 患者的病情活动度、改善患者的躯体功能、脊柱活动度、肌腱端炎、患者总体评估，以及提高 AS 患者的生活质量方面，IBI303 也与阿达木单抗相似。此外，安全性与免疫原性结果也提示 IBI303 在患者中耐受性较好且与原研药相关指标类似¹。

2011 年国际脊柱关节炎专家评估协会（ASAS）/欧洲抗风湿联盟 EULAR 建议：AS 的主要治疗目标是通过控制症状和炎症最大限度地提高生活质量，避免远期关节畸形，保持社交能力。可以看出，IBI303 近乎完美的达到了权威机构对 AS 治疗目标的建议。

该研究现已全文发表于柳叶刀子刊，同期刊发的专家评述指出，过去 15 年来，生物类似药正在大量进入临床。经过严格的临床前和临床试验证实其安全性和免疫原性的等效性和类似性后，已有多种阿达木单抗的生物类似药后进入临床，但中国尚无阿达木单抗的生物类似药。IBI303 是第一个在强直性脊柱炎患者中被证实与阿达木单抗具有等效性和类似性的生物类似物，它的成功研发和 III 期临床完成标志着中国正式进入了阿达木单抗生物类似药的大家庭，期待 IBI303 早日获批能够显著降低包括中国在内的一些国家的 AS 治疗费用，满足我们对提高阿达木单抗等高效药物可及性的期许。

据悉，此前，IBI303 已向国家药品监督管理局提交新药上市申请并被受理，纳入优先审评。III 期临床试验在柳叶刀子刊的发表，充分显示了信达制药在生物类似药方面的研发能力，也标志着以徐沪济教授为代表的中国研究者在相关疾病治疗领域的临床研发能力达到国际先进水平。必将为 IBI303 的上市提供极大助力。我们期待 IBI 303 早日上市并走进 AS 患者家中，提高阿达木单抗的药物可及性，为广大患者提供一个高质量、低价格的治疗选择，让更多患者及其家庭及早受益。