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中国是仿制药大国，在全国的4376家原料药和制剂生产企业中，90%以上是仿制药企业[1]；在近17万个药品批文中，95%以上都是仿制药。所谓“仿制药”，是指质量和疗效与原研一致，可以对专利过期原研药进行替代的药品。然而由于仿制药企业的长期过度竞争，中国市场上的仿制药低水平重复生产现象非常严重，再加上此前上市的仿制药并未开展质量和疗效一致性评价工作（以下简称“一致性评价”），使得市场上的仿制药质量良莠不齐。
不过，近年来，国家对药品质量已经越来越重视，在鼓励企业研发创新药的同时，也要求企业对仿制药进行一致性评价。这一政策的出台无疑撼动了中国由来已久的药品市场格局。在国内企业为如何开展一致性评价而焦头烂额的同时，跨国药企也在为自己的原研产品是否将会很快被仿制药替代而担心。如今，距仿制药一致性评价工作正式开启已有两年有余，本期GBI将对仿制药一致性评价工作的进展进行梳理、分析，带大家一览国内药品市场的新格局。
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各路政策来势汹汹 力推一致性评价工作
仿制药的质量问题早已引起中国政府的重视，早在2012年1月20日，国务院就在当时发布的《国家药品安全“十二五”规划》中提出，“要对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价”。不过，由于各种原因，最初的这个提议直到2016年3月才正式落地。
自2016年3月，仿制药一致性评价工作拉开序幕以来，中国政府可谓一直在使劲浑身解数推动企业开展这项工作。GBI整理分析发现，从2012年1月20日到2018年5月22日，国家药品监督管理局和原国家药品食品监督管理总局（CFDA）网站发布的关于仿制药一致性评价的政策就高达75条，内容涵盖品种分类、参比制剂目录、BE试验培训、现场检查指导、改剂型/改基盐/改规格药品评价等各个环节，国家要提高仿制药质量的决心由此可见一斑。
在国家发布的众多文件中，引起轰动最大的当属国务院在2018年4月发布的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，该文件提出要用通过一致性评价的仿制药替代原研药、鼓励医疗机构使用仿制药等一系列大力支持仿制药的措施（见表1），并建议对于认定为高新技术企业的仿制药企业，减按15%的税率征收企业所得税[2]。这一重磅文件的出台，对于本土仿制药企业无疑是一针“强心剂”，各种利好政策将进一步激发他们开展一致性评价的斗志；而对于跨国药企则是一座“警钟”，预示着他们原研品种在国内的尊享市场将不复存在。
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地方政府竞相出台奖励措施，提高企业积极性
虽然国家在不遗余力地推进企业开展一致性评价工作，然而一致性评价整体进展却十分缓慢。按照规定，必须在2018年底完成一致性评价的有289个品种，涉及文号17740个。据统计，截至2018年4月23日，一致性评价BE备案共计466条，其中只有84个品种（286条）属于基药目录内的品种，药品生产企业参与的积极性不高就是原因之一。
挫伤企业积极性的因素有诸多，其中最重要的一个就是高额的研发成本。据2018年全国人大代表、华海药业董事长陈保华介绍，开展一致性评价的难度丝毫不亚于开发一个新产品，投入非常大，完成一个品种需要花费上千万元，而且周期特别长，平均时间在20-28个月。不仅如此，一致性评价的风险还非常高，BE试验平均通过率还不到50%[3]。
面对如此大的成本压力，企业当然会优先考虑那些利润高、市场前景好的产品开展一致性评价，而对于一些利润薄弱的药品，企业开展评价的动力自然不足。2017年8月，安徽省食品药品监督管理局曾发布公告称，该省共有538个仿制药一致性评价品种（以批准文号计）被企业放弃，其中289品种263个，非289品种275个[4]。此外，江苏、陕西、浙江此前也曾发布通知称，各省分别有270、532、160个批文被企业放弃评价。
为了鼓励企业开展一致性评价工作，目前，各地也出台了诸多鼓励政策（见表2），来提高企业的热情和积极性。2017年10月，安徽省曾发布通知称，安徽食药监局将建立一致性评价“绿色通道”，加快研究中所需对照药品一次性进口的快速审批和一致性评价申报的相关工作。同时，鼓励全省三甲医院和有条件的专科医院建设药物临床试验平台，尤其是Ⅰ期药物临床试验研究平台。对于通过一致性评价的仿制药，安徽省将给予100万元/品种的奖励，单个企业最高可达300万元[5]。而浙江省给予的奖励幅度更大，对全国前三位通过仿制药一致性评价的药品生产企业，浙江省表示将会给予300万元/品种的奖励[6]。
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74家企业角逐，华海药业是大赢家
目前，一致性评价正在如火如荼地进行着。GBI SOURCE数据显示，截止2018年5月23日，共有159个仿制药一致性评价申请获得药审中心受理，这159个受理号涉及74家企业的70个品种（详情见表3和表4）。其中，共有41个品规（详情见文末附录）的仿制药通过一致性评价，289目录内药品12个，非289目录药品29个。总体来看，这些品种多为国内外共线品种、存量大的核心品种或临床急需品种。
通过一致性评价的41个品规共涉及18家企业（见表5），其中华海药业是最大的赢家。该公司共有8个品种通过评价，其中有5个心血管系统药物、2个神经系统药物、1个抗病毒药物。其实，华海药业之所以能坐上一致性评价的“冠军”宝座，主要得益于其“弯道超车”的策略。因为这8个药品都是在中美两国获批，且使用同一条生产线的产品[7]。按照国务院的规定，“在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价”[8]。这意味着，华海药业可以节约大量的时间，走在竞争对手的前面。
此外，根据华海药业年报，该公司在美国获批的新药简略申请（ANDA）数量逐年递增，单是在2017年，该公司获美国FDA批准的ANDA产品已有11个，华海药业已经成为美国仿制药市场的重要供应商[9]。根据国家政策，这类药品在可以用国外注册申报的相关资料在国内申请上市时，而且还可通过优先审评审批快速通道，批准上市后直接视同通过一致性评价。GBI 整理发现，在CDE已经公布的29批优先审评药品中，华海药业已经有9个产品（17个受理号）凭借国内外共线被纳入优先审评。这表明，凭借“弯道超车”的战术，未来华海药业将会有更多的产品通过一致性评价。
另外，还值得注意的是，厄贝沙坦片、瑞舒伐他汀钙片等6种药物已有两家企业通过一致性评价（见表6）。对于跨国药企而言，其将面临更多的竞争对手；对于还在对上述药物开展一致性评价的国内企业而言，这意味着他们想涌入这个市场的机会已经十分有限，因为按照国务院的规定，“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”。
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各地陆续出台采购政策，助力药品市场准入
随着通过一致性评价药品名单的出炉，各地已陆续开始启动采购程序。据统计，截止2018年5月底，已有11个省（市）出台针对通过一致性评价药品的采购政策（见表7），这些省（市）中大部分都遵循了国家的政策指南，表示将会把通过一致性评价品种和原研药同等对待，并鼓励医疗机构优先采购使用。
上述地区中，上海市是走在最前端的。截止5月25日，上海已发布三批采购名单，共包含15个（26个规格）通过一致性评价品种。根据上海市的通知，将对通过一致性评价品种（本市带量采购、谈判品种的药品除外）实行直接挂网采购，但企业在申报时，需要提供“十五省市采购价”[10]。（注：五省市：指同企业同品种在北京、天津、江苏、浙江、广东五省市省级药品采购平台上的采购价。十省市采购价：指同企业同品种在重庆、安徽、福建、江西、山东、河南、河北、辽宁、湖北、湖南十省市省级药品采购平台上的采购价。）
此外，值得注意的是江苏省的采购政策。江苏省要求企业提供产品全国最低供货价格，并提交承诺书[11]。这一严格要求曾在业界引起巨大不安，不过也有业内人士表示，江苏要的是你自己产品的全国最低价，这并不算很苛刻。
另外一个在业内引起较大反响的是广东佛山市的政策。该市在2018年3月出台的《佛山市公立医疗机构药品集中采购实施方案（征求意见稿）》中并未提及通过一致性评价仿制药的采购措施，对此，深圳信立泰药业股份有限公司建议其增加“对通过一致性评价的药品品种，医疗机构要优先采购并在临床中优先选用”的鼓励政策。然而佛山市人社局对此给出的回答是“不采纳，应尊重医疗机构临床选择”[12]。看来，虽然国家层面已建议医疗机构应优先使用仿制药，但不是每个省市都会采纳。
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跨国药企加入一致性评价大军
目前，中国本土企业申请开展一致性评价较多的品种，几乎依然是专利过期的原研药占据着国内市场的主要份额。根据样本医院的数据，2017年，德国默克的格华止占据二甲双胍76%的市场份额，辉瑞络活喜占有氨氯地平84%的市场份额，阿斯利康可定占据瑞舒伐他汀67%的市场份额[13]。在2018年第一季度，阿斯利康可定销售额在中国实现了30%的同比增长至1.3亿美元。
由此可见，对于上述药品，仿制药依然有很大的竞争空间。随着一致性评价工作的开展，跨国药企也将迎来更多的竞争对手。不过，值得注意的是，在本土药企摩拳擦掌开展一致性评价的同时，部分外资药企也已开始悄然布局自己的仿制药市场，以便可以分享到中国政策的红利。根据GBI SOURCE数据，截止2018年5月23日，诺华制药旗下的上海诺华贸易有限公司已提交了西酞普兰、氨氯地平、瑞舒伐他汀3个品种的一致性评价申请。
此外，2017年10，阿斯利康和美罗药业达成合作，美罗药业将出资5000万元在中国医药城设立江苏美罗药业有限公司，从事包括阿斯利康瑞舒伐他汀钙片在内的四个品种仿制药的注册申报和仿制药一致性评价，阿斯利康药业（中国）有限公司将作为受托生产企业进行生产[14]。据介绍，“可定”仿制药的原辅料、包材以及生产线均与阿斯利康“可定”原研药一致，目前，双方共同申报的瑞舒伐他汀钙片仿制药上市申请已经进入临床试验数据核查阶段。不难想象，借助药品上市许可持有人（MAH）政策的东风，再加上一致性评价中对国内外共线品种的快速通道政策，阿斯利康可以帮助美罗药业快速完成自己原研产品仿制药的一致性评价。
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竞争持续加剧，企业该如何应对？
虽然仿制药一致性评价工作开展已两年有余，但整体而言，进展程度缓慢。按照规定，289个目录内的17740个批准文号须在2018年底前完成一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。但按照目前的进度，289目录的药品恐将很难在2018年前全部完成一致性评价，这些企业面临的压力不言而喻。与此同时，289目录外的化药仿制药口服固体制剂也面临着巨大的竞争，因为根据国家药监局的规定，对于此类药品，“自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”。所以企业要想在这场比赛中立于不败之地，企业必须加足马力，全力以赴地开展工作。
对于通过一致性评价的国内企业，由于招标采购博弈的状况相对复杂，所以企业既要考虑原研厂家的策略，又要考虑后续通过品种的竞争。国泰君安证券医药研究团队认为，较优的策略是充分考虑竞争对手的情况，选择快速实现挂网，而不是过多的纠结于价格，再次之后应抓紧实现入院。同时，通过一致性评价的企业应该首先考虑如何快速地抢占同通用名下未通过一致性评价的国产品种市场份额，之后再考虑利用价格优势积极与原研产品开展竞争[15]。
对于跨国药企，之前由于国内仿制药质量较低，使得其原研药在专利过期之后并没有出现在欧洲或美国市场上的“专利悬崖”现象，而是依然保持了较高的价格和销量。根据麦肯锡在2015年对中国前9大跨国药企进行的一项调查，这些公司中国市场上90%以上的销售额来自于上市10年以上的药品，但是这种现象将不复存在。虽然目前通过一致性评价的品种并不多，各省的采购政策落地还需要一段时间，但随着一致性评价工作的开展，未来通过评价的仿制药将会越来越多，再加上国家和地方政府的大力支持，如果医疗机构在采购中真的将其与原研药同等对待，且优先使用通过一致性评价的仿制药，那么原研药被通过一致性评价仿制药替代的几率将越来越大。
在美国和其它市场，跨国药企通常会采用前述中阿斯利康和美罗药业的合作模式来抵御仿制药的竞争，这种策略被称为“flanking”，即在药品专利到期之前，或在有一家仿制药竞争者进入市场之后，企业为了保持住自己原研药的市场地位，他们会选择与一家仿制药公司在生产和流通领域达成合作。通常情况下，合作中的仿制药公司会担任原研药仿制药的分销商，而原研厂家依然负责该仿制药的生产。虽然这种策略在美国首次推出时颇具争议，但现在已被广泛接受。随着一致性评价工作的进展，或许会有更多的跨国药企效仿阿斯利康在中国采取这样的战术。因为，无论对于原研厂商，还是仿制药企业，这都是一种双赢的策略。这种合作模式下，仿制药企业因不需要建造或修改生产设施而节省了支出，与此同时，原研厂商能够继续经营自己的生产线获利，从而收回自己当初在原创药物的研发及生产方面的资本投入，何乐而不为呢。
[1]《2017年度食品药品监管统计年报》
[2]国务院办公厅《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》国办发〔2018〕20号
[3]【两会观察】华海药业董事长陈保华的人大建议：通过一致性评价仿制药使用挂钩医院绩效
[4]安徽省食品药品监督管理局关于公布仿制药一致性评价放弃研究品种的通告
[5]安徽省人民政府办公厅关于推进和鼓励 仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见
[6]浙江省出台仿制药一致性评价奖补资金管理办法
[7]华海药业占据首批一致性评价半壁江山
[8]国务院《开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》
[9]华海药业“发飙”了！11个ANDA、7个一致性评价品种
[10]上海市《关于通过仿制药质量和疗效一致性评价品种直接挂网采购的通知》
[11]江苏省《关于报送创新药和通过一致性评价仿制药相关材料的通知》
[12]佛山市人力资源和社会保障局关于《佛山市公立医疗机构药品集中采购实施方案（征求意见稿）》征求公众意见的反馈
[13]又有7个仿制药品通过一致性评价 多家上市公司受益
[14]美罗药业与阿斯利康-瑞舒伐他汀仿制药，申报速度
[15]国泰君安《仿制药一致性评价展望》报告
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