国际制药一次性使用系统应用及技术指南
作者：中国食品药品国际交流中心
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仪器分析
作者：天津大学分析化学教研组
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外资大型制药公司技术、研发、质量总监，验证管理资深专家，多家制药公司顾问，药学硕士。国家工艺核对未雨绸缪之际，成功解决了多家在产产品处方、工艺问题。处方工艺的二次开发，免费咨询，全程保密。邮箱：1193686015@qq.com。
近日，国家标准委员会发布了新版GB/T 36370-2018《洁净室及相关受控环境：空气过滤器应用指南》，将于2018年10月1日起实施。解读如下：
对于ISO5单向流应使用ISO40 H级（最低穿透粒径粒子截留率99.99%）高效过滤器
对于ISO5以下级别的非单向流应使用ISO35 H级高效过滤器(最低穿透粒径粒子截留率99.95%)
ISO35H和ISO40H级过滤器截留效率标准如下：
|
级别 |
总体 |
局部 |
||
|
效率/% |
穿透率/% |
效率/% |
穿透率/% |
|
|
ISO35H |
≥99.95 |
≤0.05 |
≥99.75 |
≤0.25 |
|
ISO40H |
≥99.99 |
≤0.01 |
≥99.95 |
≤0.05 |
*局部穿透率由标准MPPS扫描法获得
空调系统末端高效过滤器（包括有隔板过滤器的隔板）不应使用亲水性材料，不宜选用易于滋生微生物的材料。
高效过滤器的滤材一般是玻璃纤维，但不应含有易退降的钠钾含量高的玻璃纤维
应在送风系统设置预过滤器，预过滤器截留效率不低于90%
预过滤段应有简单实用的阻力监测装置，准确直观给出更换过滤器信息。
高效过滤器检漏：
使用粒子扫描法可以考虑将若干组大流量采样头集成或使用多台计数器，以节省时间。
过滤器并非100%阻挡颗粒物，例如，效率99.99%的过滤器，意味着总体上有不超过0.01%的泄漏。
过滤器修补：一般情况下，不建议在安装现场修补过滤器
制药相关领域应用高效过滤器的参考如下：
2016执业药师考试用书西药全套 药师考试习题与解析 法规+知识与技能+药（一）+药（二）全套四本(第八版)
作者：宿凌 林蓉 李维凤 傅强 陈有亮 钱春梅
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2015执业药师考试用书西药全套 药师考试辅导用书 法规+知识与技能+药（一）+药（二）全套四本 （第九版）
作者：宿凌 等主编
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关于高效过滤器
1.从HEPA说起
目前国家上通行的是IEST-RP/EN1882/ ISO14644三大标准。中国国内大部分项目紧跟的是EN1822标准。
IEST规定对于MMD=0.3um的颗粒的整体效率不低于99.97%为高效;EN1882规定只要在MPPS的气溶胶下通过率大于99.95%的就可以,也就是H13以上;
从图中可以看到如下信息:EN1882对于局部穿透率可以是整体的5倍这当然是在MPPS 的粒径考虑之下;
针对以上的两张表格,分析如下:
1.IEST中的MMD-Mass Median Diameter指的是粒子质量中径,也就是所有的气溶胶粒径分布当中50%的质量大于这个值,50%的质量小于这个值.
因此不要认为IEST的规定@0.3um >=99.97% 或者@0.3um>=99.99%仅仅是针对0.3um的要求.其实这个规定要求的是质量中径在0.3um的气溶胶群,也就是气溶胶是单分散相或者多分散相的,是一个范围内的气溶胶群体,而绝不是单一粒径的0.3um的气溶胶;
2.CMD-Count of number Median Diameter指的是粒子尺寸中径,也就是有50%的粒子大于这个值.50%的粒子小于这个值。MMD=0.3um的颗粒们其实它们的CMD大约在0.2um.这是因为大颗粒的粒子占有的数量权重虽然小,但是质量权重很大。因此在IEST上面说99.97%@0.3um其实大致等同于EN1882的MPPS的颗粒直径.这里也仅仅是类似，不能完全等同
3.新版的EN1822-2009把以前的E10 E11 E12均作为HEPA的分类划入高效系列,不同于以前的EN1822-2000;
4.MPPS到底是多少,是需要对某一种滤料,比如某一种玻璃纤维做实验室测试的。需要至少做5次重复试验。每次试验均要发单[准]分散相或者多分散相的粒子,布满整体的0.1-0.5um的区间。最后用曲线做出来最低点。根据现在EN1822的统计,绝大部分的最易穿透的粒子粒径在0.1um-0.25um之间的某一个值。从商业角度而言,气溶胶发生器或者LASKIN喷嘴喷出的气溶胶粒径不可能保证为唯一粒径粒子,从标准差而言.σ<1.15就可以认为是单分散, σ<1.5认为是准单分散，σ>1.5为多分散。需要注意的是这个标准差和粒径大小没有直接关系，也就是计算结果和粒径没有关系.因此我们可以认为MPPS的粒径大小在测试的时候不是针对某一个粒径的而是针对一个区间的。这个也就是为什么MPPS在实际现场测试的时候要求测试一个区间范围内的所有粒子数量总和;同时也要说明的是不同的过滤风速下MPPS是不同的。出厂前需要明确额定滤速是多少.
5.对于实际的MPPS测试,一般要求收集MPPS/1.5—MPPS*1.5范围之内的所有粒子总数。这里所隐含的条件是气溶胶的发尘应该正好落在这个范围之内,而且粒径的中值CMD应该正好等于MPPS[理想化],EN1822规定偏差不能超过10%;
2.气溶胶发生器
气溶胶发生器可以分为若干种,如热发尘和冷发尘,异凝结发尘和同凝结发尘,在DPMS的帮助下可以保证有单分散相粒径发出
压缩空气多分散热发尘 MMD=0.3UM CMD=0.2UM
空气多分散冷发尘 MMD=0.6UM CMD=0.4UM
Sinclair-LaMer 气溶胶发生器 单分散相异凝结 1.05<σ<1.15
Rapaport-Weinstork 发生器 单分散相异凝结 1.05<σ<1.15
自由喷射凝结式气溶胶发生器 准单分散相自凝结 σ=1.5
气溶胶发尘+DPMS 多分散电移过滤为单分散相 σ=1.1不稳定
从美国的IEST可以看出他们使用的是第一种和第二种,用光度仪测试质量浓度比;而欧盟采用后面四种进行测试，更加合理优越。不过问题在于MPPS不可能直接测量一个粒径值。其实是一个范围。很多工厂直接把0.1-0.2um之间的粒子数量全部加起来作为MPPS的数量考虑应该是符合MPPS/1.5—MPPS*1.5这个范围的。
根据EN1822-5的说法,如果是采用单分散相粒子在测试效率的时候是不计量粒子分径的。直接把所有的粒子数量加在一起就可以作为上下游分别的粒子计数了。但是这里要注意的是单分散相也不是真正的单分散相还是有各种粒径分布的。只要标准差小于1.5就可以这么认为了。
对于多分散相就不是这么回事了。因为标准差大于1.5，因此在进行测试的时候要求同时测粒子粒径分布和数量。需要注意的是在上下游收集的时候,在MPPS已经知道的情况下,只需要测量MPPS/2-MPPS*2分段里面的全部或者部分粒子数量即可。
举例来说明:现在EN已经发现MPPS粒子一般坐落于0.1um-0.25um之间。这个范围的最大值与最小值之比为2.5.因此在EN1822-5的要求下,最好取MPPS/2-MPPS*2的全部范围或者部分。这是因为实际的光学粒子计数器有一个测量精度问题。大家知道的一般是测量分段为0.1um 0.2um 0.3um 0.5um等等。所以实际的结果是大部分厂家或者测试方最终的计数结果0.1um-0.2um之间的总数作为计量基础。
根据EN1822要求,最好的测量范围在mpps/1.5-mpps*1.5之间。但是规范也可以要求在mpps/2-mpps/1.5之间或者在mpps*1.5-mpps*2的分段上任选一组作为剂量范围.因此实际的测试可以在
MPPS/1.5-MPPS*1.5
MPPS/2-MPPS*1.5
MPPS/1.5-MPPS*2
这三种情况下进行计量。
考虑到实际的光学粒子分析仪,应该可以在其中三个分段里面任选一个并且选择全部的粒子或者部分的粒子。到底怎么选根据实际的粒子分析仪来。实际的工程结果是选择0.1-0.2um之间的。因为大部分MPPS在0.18um的样子,因此采用第二种分段发可以在0.09um-0.27um之间选择部分也就是0.1um-0.2um之间的值作为剂量标准。
以上是对多分散粒子测试时候的分析与说明。
3:接收方法
一般有两种方法。
一种是用于测定质量浓度的光度计,它不能计数。、
另外一种是用粒子计数器或者粒径分析计数器,它既可以测粒径也可以测数量。不过需要说明的是不能认为它什么粒径都能测,它一般只能分段测粒径。
执业药师考试用书2018中药教材 国家执业药师考试 全真模拟试卷 中药学专业知识（二）（第四版）
作者：国家执业药师资格考试研究组
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执业药师考试用书2018西药教材 国家执业药师考试 全真模拟试卷 药学专业知识（二）（第四版）
作者：国家执业药师资格考试研究组
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在净化系统中，高效过滤器是高洁净度空气净化的关键设备。对高效过滤器检漏的测定，是为了确定高效过滤器本身及系统安装是否有明显渗漏，发现高效过滤器及其安装的缺陷，以便采取补救措施。
高效过滤器安装或更换，以及使用一个周期后，必须对过滤器和安装连接处进行检漏。目前国际上广泛应用DOP法检漏。DOP 检漏方法采用的仪器有：DOP发生器、气溶胶光度计。DOP法检漏的尘源就是DOP 溶剂、喷雾后，粒子呈球形状。由于DOP的测漏原理是在被测高效过滤器上风侧产生DOP气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应线性放大转换为电量，并由微安表快速显示，光度计便可测得气溶胶的相对浓度。检查一个过滤器在5分钟内就可完成。
DOP法检漏的仪器价格昂贵(无国产设备)，据统计，DOP 法检漏议在外资、合资企业应用较多，如华瑞制药有限公司、法玛西亚制药有限公司等。空调净化设备的生产厂家也普遍开始采用此方法检漏，其特点是快速简便，准确可靠。但是，据国际资料表明：作为尘源的DOP 溶剂，己被指出具有致变物特性，由于需要定期检漏，发尘源DOP 溶剂残留在空气净化系统中的浓度相应增加，会产生新的化学污染物，对空气净化产生新的影响，对药品生产带来难以分析的污染。为此，美国己寻找新的替代物，以取代DOP 溶剂，即DOP检漏仪。
目前国内部分企业苦于缺乏资金，难以配备DOP检漏仪，对开展高效过滤器一筹莫展，认为难以开展净化系统的验证。为此，有关空调洁净技术专家、药品生产厂房设计专家就如何为一般企业解决净化系统检漏问题进行专题探讨，并研究了《空气洁净技术原理》、《药品生产验证指南》及《药品生产企业洁净厂房GMP学习研讨班资料汇编》等资料，认为采用传统的尘埃粒子计数器方法检漏，同样能达到检测高效过滤器泄漏的目的，现将方法介绍如下：采用尘埃粒子计数器检漏简单可行。在高效过滤器上风侧，以大气层作为尘源，在下风侧用尘埃粒子计数器采样头扫描。
DOP测试部位
①过滤器的滤材；
②过滤器的滤材与其框架内部的连接；
③过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；
④支撑框架和墙壁或顶棚之间。
测试仪器：DOP气溶胶发生器，气溶胶光度计或悬浮粒子计数器
高效过滤器检漏部位
DOP测试范围
对于10000级或更高洁净度要求的层流或乱流洁净室，包括层流工作台、层流罩、自净器以及制药厂用的无菌隧道、灌装线等设备上的高效过滤器，必须在现场对以下部位进行扫描巡检：
原理：
在被检测高效空气过滤器上风侧发DOP气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计采样检测，含尘气体经过光度计时产生的散射光经光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示，采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计便可测得气溶胶的相对浓度。
检测程序：
在高效过滤器的上风侧引入气溶胶：
进行系统检漏时可直接把DOP烟雾放入空调器内。
DOP发生器较小时，可以放在高效过滤器的静压箱内。
对于层流工作台可直接放在风机的吸入口。
立即用气溶胶光度计的采样头扫描过滤器的出风侧。采样头离KLC过滤器距离约2cm，沿过滤器内边框等巡检，扫描速度应低于5cm/秒。
当光度计读数超过0.03%时，表明泄漏量超标，需要修补或更换。
用环氧树脂硅胶堵漏或紧固螺栓后，再进行扫描巡检。
检测频度：
在安装或更换高效过滤器时应进行检测。
正常使用情况下，每年至少检测一次。
高效过滤器检漏仪器
1929年，维特根斯坦四十岁，他在友人的轮番劝说后，结束了修道院的隐居生活，返回了剑桥，重新开始哲学研究。当他身无分文来到剑桥时，凯恩斯兴奋地写信给妻子说：“上帝总算来啦！我今天在五点一刻的火车上见到了他！”维特根斯坦提交《逻辑哲学论》作为他的博士论文，摩尔和罗素是主考官，在阐释完他的哲学思想后，他拍拍罗素的肩膀，同情而体贴地说：“我知道你听不懂，没关系”。
高效过滤器计数扫描检测方法
1. 测试方法：尘埃粒子计数扫描巡检法．
2. 测试范围：过滤器的滤材，过滤器框架的密封和过滤器组支撑框架之问的连接、支撑框架和固定壁间连接
3. 检测仪器：尘埃粒子计数器：
4. 检测原理：根据浮游粒子在一定强度的光照下所散射出与其粒径成一定比例关系的光通量原理，粒子散射光经光电转换变成电信号，经放大和计算机处理后被显示粒子当量直径和相应粒子数量．
5. 检测程序：
5.1 用尘埃粒子计数器采样头扫描过滤器的嵌风侧，采样头离过滤器距离约2cm，沿过滤器内边框等巡检，扫描速度低于5cm／s．
5.2 当检测周期为10min 时，0.5u m 粒子数>20，报警叫响，表明泄漏量起标．需要修补或更换。
5.3 用环氧树脂胶堵漏或紧固螺栓后，再进行扫描巡检．
6. 检测周期
6.1 正常使用。每季度至少检测一次；
6.2 新装高效过滤器应进行检测．
采用尘埃粒子计数器扫描方法虽然检测时间较长，一般一个过滤器检漏需用一小时右右，但测试设备价格低，是企业常用的测试仪器，不存在负效应隐患，较适合于一般药品生产企业验证时选用。
综上所述，采用DOP 检漏仪检漏或尘埃粒子计数器检漏两种方法均是空调净化系统验证合格的测试方法，药品生产企业可根据具体情况选用
2018执业药师考试用书2018西药 国家执业药师考试同步题库 药学专业知识（二）（第二版）
作者：国家执业药师资格考试研究组
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执业药师考试用书2018西药教材 国家执业药师考试 百日通关宝典 药学专业知识（二）(第三版)
作者：国家执业药师资格考试研究组
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