粪菌移植新玩法：「吃屎治病」治疗抑郁？

救人，赚钱，捐出大便

（OpenBiome 上的捐粪广告）


在美国的 OpenBiome，如果可以一周五天不间断「出售」合格粪便，你能够在每次 40 美元的报酬外，获得额外的 50 美元全勤奖励；而在中国香港的亚洲抑菌中心，每周 3 次的粪便提供者，月收最高可达 4800 元。


这不是玩笑，唯一需要的是，你的粪便是万里挑一的「健康好便」。


近期，当粪菌移植（FMT）或可治疗抑郁的研究经《Microbiome》发表后，「屎」的功效，再引热议。


东南大学医学院姚红红课题组实验发现：机体肠道菌群的变化，与严重抑郁障碍有关联。其重要表现之一，为炎症基因 NLRP3 的活跃。


若将 NLRP3 基因敲除的鼠粪便，通过灌肠移植入模型鼠，「更新」其肠道菌群，抑郁病状即明显改善。


使用粪菌移植而非直接补充提纯菌种，是因为肠道菌群的组成比较复杂，它们对生存环境极其挑剔，分离起来相当困难。


而且，针对特定的目的，具体哪些菌种起作用，目前的研究尚不清楚。


姚红红表示，目前正在收集健康志愿者粪便，同时继续确认参与抑郁症的特异菌群种类，从中开发制剂，以期未来可对症下药。


姚红红的努力，在世界范围内亦同步进行。不久前于《柳叶刀》刊载的相关论文指出，「自 2013 年以来，粪菌移植已经从一种有趣的，鲜为人知的手段发展成了一种全球关注的主流治疗手段」，且粪菌移植的临床试验之一，已经突破肠道疾病，到达了双相情感障碍。


在中国，鲜为人知的是，早于 2015 年，中华粪菌库（FmtBank）项目，就已在国家消化系统疾病临床研究中心的支持下开始运作。全球至少 4 万例粪菌移植中，8000 余例尝试进行在中国。


粪菌移植在肠道感染疾病的治疗上作用突出。中华粪菌库统计显示，其当前不良事件发生率仅为 6.05（严重不良事件发生率为 0.10%）。


伴随于此的，是「粪源」的「珍贵」。


今年 6 月，FDA 通告因移植含有耐药细菌粪便而死亡的案例；由此警示粪便选取必须执行严苛的流程。国内医院在对捐献者的考察中亦多表示，合格的粪便，可谓「万里挑一」。


粪菌移植新玩法：「吃屎治病」治疗抑郁？

图片来源：站酷海洛



饮粪汁一升 即活


李时珍《本草纲目》引《肘后备急方》（葛洪著）载：「野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并饮粪汁一升，即活。」


如此，粪菌移植经相关研究者及中医药拥趸宣传，源起 1700 年前的东晋。


南京医科大学第二附属医院肠病中心主任，推动中华粪菌库的「国内粪菌移植第一人」张发明，曾撰文论述：

「尽管那时世人还不知道细菌，但已经运用新鲜和发酵的粪水等含有大量活菌的物质来治病。中国传统医学中，此类应用并非罕见」。


所谓「以屎入药」，确为中医特色之一。如望月砂（野兔屎）、五灵脂（鼯鼠屎）、白丁香（麻雀屎）、左盘龙（白鸽屎）等。


而以人类粪便为原料，经井泉搅拌埋地 10 年以上的金汁，甘草末置竹筒内浸泡于粪坑的人中黄，均散记于各类中医典册。张发明梳理《本草纲目》中的人粪药方，则多达 20 余种。


不过，粪菌移植是否可据此溯源中国，医学界争议尚存。


黄石市中心医院血液风湿科副主任医师余向东，在其「拍砖中医」系列文章《粪菌移植不是吃屎》中表示：《肘后备急方》等中医书籍所述「屎药」中的细菌，多在口服或外敷过程中被「杀死」，所以无关粪菌移植。


粪菌移植新玩法：「吃屎治病」治疗抑郁？
健康捐粪者粪便被移植到复发性难辨梭菌感染者结肠中
图片来源：JAMA, 2017.7.4


而西方医学史上，借粪治病的记录，最早出现在 1697 年德国御医 Franz Paullini 的《Heilsame Dreck-Apotheke》。书中，作者「偏方」式地记录了动物及人类粪便的医用价值。


至 1958 年，美国科罗娜大学医学院外科医生 Ben Eiseman，通过粪水灌肠，治愈 3 名严重伪膜性肠炎垂危患者。为粪菌移植可查的现代首例。


2012 年，麻省理工学院博导 Mark Smith 创办「粪便银行」OpenBiome。负责收集、检测粪便，为美国 122 家医院供应粪菌移植样本。


同年，自约翰·霍普金斯医院学习归国的张发明，组建团队，研究粪菌移植。2015 年开始运作的中华粪菌库，具备自主创制的智能粪菌分离系统，及世界仅有的 2 个 GMP 级别实验室。


发展至今，医学界共识到，人类肠道微生系统的复杂性和重要性，决定其「第二大脑」的地位。肠道内约存在总数达到 100 万亿左右的千种以上细菌，不仅参与维持肠道的正常生理功能，更直接影响机体免疫功能。


而粪菌移植的基本原理，即通过肠胃镜、空腔管等方式，输入健康粪菌于病患，从而重建肠道微生态系统。


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图片来源：站酷海洛



从肠道疾病到心理疾病

2012 年 11 月，张发明成功操作了国内首例粪菌移植手术。


一位受克罗恩病（消化道慢性反复发作及非特异性透壁性炎症）困扰 8 年的病患，经胃镜移植其子的粪便菌群。


术后 3 小时，腹痛明显缓解；12 小时，相关症状几乎消失。病患随即出院。


此后，粪菌移植的治疗案例逐渐增多。各省市「首例」粪菌移植手术，集中于 2016 至 2018 年涌现。


与此同时，肠道顽疾外的粪菌移植研究正不断深入。


2016 年 5 月，第三届中国整合肠病学学术会议，报告了粪菌移植在癫痫治疗中的「意外」突破。


相关病患在 6 至 13 岁时，年癫痫发作超 120 次；13 至 22 岁，通过药物治疗缓解到年发作 2 到 3 次。但出现了生长迟缓、月经失调及克罗恩病合并肛瘘。


在南医大第二附属医院接受克罗恩病粪菌移植后，该病患接受建议，停止服用抗癫痫药物并配合观察。结果在随访的 1 年内，克罗恩病情持续缓解，体型回复标准外，癫痫更「完全无发作」。


另外，2016 年的此次会议上，中科院行为生物学研究室研究员金锋，提及心理疾病患者肠道微生物异常数据，表明肠道微生物与抑郁、焦虑及精神分裂等密切相关。


3 年后，姚红红课题组则完成粪菌移植对抑郁治疗的初期实验。


值得一提的临床实践中，粪菌移植还在尝试应用于自闭症。据济南市中心医院官微治疗案例记录，一 9 岁自闭症儿童经 5 次粪菌移植后，可以正常与人对视并交流，对外界的兴趣及反应亦逐渐改善。


研究成果加码的情况下，国内尚无针对粪菌移植的规章细则出台。张发明在媒体采访中表示，粪菌移植未被列入新兴医疗技术的「负面清单」，所以，「原则上都可以做，鼓励创新」。


相比之下，美国粪菌移植则须提交研究性新药申请，等待 FDA 批准（特殊情况下可电话紧急申请）方可进行。


但正因如此，国内粪菌移植更需谨慎。


张发明提醒到，粪菌移植应严格遵守其适应症。如炎症性肠病患者，经美沙拉嗪、激素或单克隆抗体等生物制剂等治疗后，腹泻、黏液脓血便等症状仍然严重，方可纳入初步评估对象。


据中国临床试验数据库，相关粪菌移植的登记项目共 26 项。10 项适应症对接肠道疾病，剩余适应症关联广泛，涉及帕金森、糖尿病、肥胖症、脓毒症以及孤独症。


前述《柳叶刀》论文亦记录，国外粪菌移植的探索，亦扩展到诸如肝硬化及银屑症等难治或罕见病领域。


而医学界对粪菌移植的另一未来期望，即针对性治疗。目前，因肠道菌群的复杂，临床试验均为粪便细菌提取后的「整体」移植。


简而言之，正如肠道健康科普作者蓝灿辉曾总结，虽已知粪菌移植在多种病症治疗中发挥作用，但每种病症对应的具体起效微生物，却很难鉴别。

粪菌移植新玩法：「吃屎治病」治疗抑郁？
图片来源：站酷海洛



苛刻的捐屎条件与供不应求的粪源

粪菌移植的试验实践，关键在于健康的粪源。


在美国的马萨诸塞省，OpenBiome 实行粪便购买模式，每一样本 40 美元。若一周五天不间断「出售」健康粪便，将获得额外的 50 美元全勤奖励。


在位于中国香港的亚洲益菌中心（Asia Microbiota Bank）开设的商业粪便银行，每周3次的粪便提供者，月收最高可达 4800 元。


但粪便捐献要求极为严苛，OpenBiome 曾对千名粪便捐献者进行体检和测试，通过率仅 4%。


具体到国内，因为宣传不足，真正符合「捐粪」标准的志愿者，更为稀缺。


位于江苏南京的东部战区总医院的粪菌移植，主攻顽固性便秘。其移植的粪源是来自 4 名严格筛选后，签订长期合同领取报酬的女性捐献者。捐献前的考察标准多达 15 项，如 18 至 50 岁，身材适中，无传染病，不抽烟喝酒等。


据该院普外科主任李宁介绍，4 名粪便捐献者甚至均大便规律到每日一次，并被要求不可乱吃抗生素等药物，发烧脑热时须向医院汇报。


即便如此，每到春节，因捐献者难以避免的饮食问题，东部战区总医院经常「闹便荒」。


而在粪菌移植研究相对集中的广州，多家医院自 2016 年公开招募粪便捐献者，每次给予 200 至 500 元补助。但粪便至今供不应求。


这同样与苛刻的捐献条件有关。


如广州市第一人民医院对捐献者的年龄要求，优先在 12 至 18 周岁，即便存在诸如牙齿发炎或休息不足等情况，也会失去捐献准入条件，其首次 50 名捐献者的考核中，仅 2 人通过。而广州医科大学第二附属医院的粪便捐献者筛查合格比例，仅为 300 : 1。


所以，网络调侃中的「捐屎致富」路，可谓「道阻且长」。


作为应对粪源不足的一种解决方式，中华粪便库在供体筛选上，开放「个人专用」渠道。即「患者前置」，预先低温保存自身健康粪便，以备「您」的不时之需。


参考来源（向下滚动）

1.Honghong Yao, Yuan Zhang, Rongrong Huang, Mengjing Cheng, et al.  Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2

2.Jessica R Allegretti, Benjamin H Mullish, Colleen Kelly, Monika Fischer: The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indications

3.济南市中心医院：自闭症儿童遇上粪菌移植

4.张发明等：粪菌移植：公园4世纪至2013年

5.红星新闻：国内粪菌移植第一人：有人质疑粪便能治病 有人说它是万金油



作者：左异
责任编辑：李珊珊

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