心血管疾病已成为人类死亡病因的头号杀手。据《中国心血管病报告2017》显示，我国的心血管疾病的患病率和死亡率仍处于上升阶段，并推算心血管疾病现患人数为2.9亿。同时，随着人口老龄化趋势加剧，心血管疾病问题日益严峻。因而，防治心血管疾病刻不容缓。另一方面，据美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）的报告显示，30%～50%的医疗健保预算消耗在无效的治疗上。此外，医疗不精准引起的医疗失误导致的死亡数据更惊人。据中国红十字会统计，每年中国内地医疗损伤事故造成约40万人非正常死亡。77.3%医疗失误是医务人员的无心过错｡因此，急需精准医疗。
带生物标记的心血管用药
由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效存在个体差异，药物基因组学不仅可指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想治疗效果、减少毒副作用提供参考。例如，在进行个体化给药时，临床已证明的生物标记是重要的参考依据。据FDA官网显示，与心血管疾病相关药物的生物标记如表1所示，其涉及多种类型，如抗凝、抗心律失常、抗心绞痛、降压等，其中，β-受体阻滞剂最多（4种），其次为抗凝药（3种）、抗心律失常药（2种）和抗心绞痛药（2种）；另一方面，涉及的生物标记中，CYP2D6的数量最多（6个，占40%），其次为CYP2C19（3个）和CYB5R（2个），同时，普拉格雷涉及4个生物标记（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A5和CYP2B6）（图1）。
细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）在内源性物质和外源性物质（包括药物）的代谢过程中起着重要作用，该CYP450超家族包括：CYP2D6、CYP2C19、CYP3A5、CYP2B6、和CYP2C9等。CYP2D6参与众多药物的代谢，其存在于第22号染色体上，由CYP2D6、CYP2D7P、CYP2D8P组成，其中，只有CYP2D6能在肝脏及其它组织中表达，编码表达酶活性蛋白，发挥代谢作用。CYP2D6的基因突变可引起酶活性和数量的差异，从而导致药物代谢个体差异的产生。CYP2D6是影响β受体阻滞剂药动学的主要代谢酶，70%～80%的美托洛尔被CYP2D6代谢。CYP2D6弱代谢者美托洛尔的清除时间显著延长，导致血药浓度显著增加，发生副作用的危险显著增加。
CYP2C19酶又称S-美芬妥英羟化酶，其是1993年在S-美芬妥英羟化代谢的研究中被发现的，是参与人体内主要药物代谢的酶类之一。CYP2C19酶的编码基因位于人类第10号染色体上。其中，CYP2C19酶是氯吡格雷在机体内代谢的关键酶，而CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多态性的影响，因而，对于氯吡格雷的药物代谢动力学和药效学反应取决于其基因的多态性。美国临床药物基因组学实施联盟（CPIC）已发布CYP2C19基因检测和氯吡格雷个体化治疗的指南，用于指导那些已经知道CYP2C19基因型或者临床医师选择要作CYP2C19基因分型的患者个体化用药。
CYP3A5主要分布于一些肝外组织（如肠壁、肾和前列腺等），是CYP3A亚家族最重要的肝外分布，其基因位于人类第7号染色体上。CYP3A5基因型呈高度多态性，具有广泛的个体及种族差异。CYP2B6广泛分布于人体肝脏、肾脏、肺、小肠、子宫内膜、支气管肺泡巨噬细胞等处，CYP2B6是一个受遗传、环境、种族和病理状况等影响较大的细胞色素P450酶，其在基因及蛋白水平表达上显示出较大的个体差异，导致其对许多临床药物的代谢发生较大改变，甚至出现一系列毒副作用。CYP2C9基因位于人染色体10q24.2，该基因的多态性是引起个体对同一药物表现不同药效的重要原因之一。此外，CYB5R是一种细胞色素还原酶。
药物基因组学在识别药物反应者和非反应者、避免不良事件和优化药物剂量方面发挥着重要作用。同时，通过开展个性化的生活方式干预和药物干预，可改善、监测和管理心血管风险，降低死亡率。
参考文献
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