从ASCO会议看抗肿瘤个性化药物的研发进展

2018年6月，一年一度的ASCO会议在美国芝加哥召开。本届大会的主题是“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”(创新驱动：使精准医学触手可及)，全球超过39000名肿瘤学专家学者与会。会议专题设置以进一步扩大精准医学战果为核心，内容涵盖肿瘤预防、诊断、治疗和预后等多个方面。年会有2500多篇入选摘要以口头报告或壁报形式展示，还有超过3350篇摘要以电子版形式在线发表。精准医疗已经逐渐成为目前肿瘤治疗的主旋律，相较于无选择性的化疗，靶向疗法和免疫疗法的显示出巨大优势，精准药物的临床进展无异于本届大会的最大看点。2017年曾凭借TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂larotrectinib在多种TRK变异实体肿瘤产生高应答率的Loxo Oncology公司，在今年的ASCO会议上又凭借RET抑制剂LOXO-292的优异临床表现再次惊艳四座。PD-(L)1抑制剂作为近年来炙手可热的免疫疗法，依然是本届ASCO会议的重头戏，联合用药成为免疫治疗的研发趋势。PD-(L)1抑制剂领域的竞争已经进入白热化，已经被FDA批准上市的5个产品都在积极扩展适应症，默沙东凭借王牌药物Keytruda（pembrolizumab）的不俗表现，巩固了其在肺癌治疗领域的绝对领先地位。除此之外，CAR-T细胞疗法、ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂、PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂等多种抗肿瘤个性化药物的临床研究都取得了突出进展。

RET抑制剂

LOXO-292

LOXO-292是一款RET抑制剂，由Loxo Oncology公司研发，目前处于临床Ⅰ期研究阶段。RET（RET proto-oncogene）是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶，属于钙黏蛋白超家族成员。RET基因突变及融合与肿瘤的发生发展关系密切，RET变异在癌症中并不算罕见。以融合变异为例，它占NSCLC的2%，也占甲状腺癌的10%~20%。而其异常激活变异则存在于约60%的甲状腺髓样癌中。LOXO-292就是一款具有高度选择性的RET抑制剂。

Loxo Oncology是近年来兴起的专注于精准药物研发的代表性公司。今年的ASCO会议上，Loxo公布了其创新精准疗法LOXO-292的最新临床研究（LIBRETTO-001）结果，该在研药物在带有RET融合变异的患者中，取得了77%的总体缓解率。在NSCLC患者组中，其总体缓解率同样为77%。而在RET变异的甲状腺髓样癌中，这款在研新药的总体缓解率为45%。而且首名参与此研究的NSCLC患者其持续缓解时间已经超过了10个月，显示了LOXO-292的持久疗效。另外，考虑到这些患者之前都经过了大量治疗，有些都发生了脑转移，这些数据显得更加难能可贵。

2017年5月，FDA批准了默沙东的PD-1抗体pembrolizumab用于治疗带有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或携带修补错配缺陷（dMMR）的无法手术/转移实体瘤，成为FDA史上第一次基于生物标志物而非基于肿瘤原发部位批准药品，开启了“泛癌症”治疗的新方向。在这之后，Loxo Oncology公司带来的RET抑制剂LOXO-292、TRK抑制剂larotrectinib有望给抗肿瘤药物研发领域带来更多的精准药物。

RET在研药物

据Informa数据库，全球RET抑制剂研发领域排名靠前的公司主要有Exelixis、安进、赛诺菲和武田，它们都有各自获批上市的RET抑制剂（图1）。目前已上市的RET抑制剂主要是多激酶抑制剂类药物，例如卡博替尼（用于治疗甲状腺癌、肾细胞癌）是VEGFR、c-Met、FLT-3、TIE-1/2、Kit和RET抑制剂、凡德他尼（用于治疗甲状腺癌）是EGFR、VEGF和RET抑制剂，由于靶向性不高，通常会发生脱靶导致的相关毒性。这些已上市的RET抑制剂目前都在积极地扩展适应症，安进的索拉菲尼针对乳腺癌和实体瘤正在进行临床Ⅲ期研究（表1），卡博替尼针对包括NSCLC在内的多个适应症已进入临床Ⅱ期研究，武田的普纳替尼针对急性髓细胞白血病和胃肠道间质瘤的研发也处于临床Ⅱ期研究阶段。尤其值得一提的是分别来自Loxo Oncology和Blueprint公司的LOXO-292和BLU-667，这两个在研药物都是新一代选择性RET抑制剂，凭借着优异的临床数据，两家公司都在近期名声大噪。Blueprint公司曾在2018年AACR会议上公布了BLU-667的Ⅰ期数据，针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%，且副作用比较小，大部分副作用都很轻微。这些药物的惊人表现预示着精准药物研发的巨大进步，也给RET突变或融合的肿瘤患者带来新的治疗选择，期待它们在接下来的临床试验中依然会有不俗的表现。

注：图中数量指在研适应症

图1：全球RET抑制剂研发领域排名前十的公司

表1：全球处于上市及临床阶段的在研RET抑制剂

免疫疗法   

抗肿瘤免疫疗法自上市以来，逐渐成为抗肿瘤药物治疗领域的重头戏。目前上市的PD-(L)1抑制剂已经在超过20种癌症适应症中得到应用，肺癌领域的表现尤为突出，默沙东的王牌药物Pembrolizumab已经两次获批用于某些NSCLC患者的一线治疗。2018年ASCO会议上，抗肿瘤免疫疗法，尤其是PD-(L)1抑制剂联合疗法继续给我们呈现了一系列可喜的进展。

PD-(L)1抑制剂的在研适应症通常与患者体内PD-(L)1的表达有关，是典型的抗肿瘤个性化药物。目前上市的PD-1单抗药有百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和默沙东的Keytruda（pembrolizumab），PD-L1单抗药有罗氏的Tecentrip（atezolizumab），默克/辉瑞联合开发的Bavencio（avelumab），阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）。另外，再生元/赛诺菲联合开发的cemiplimab有望成为第三个上市的PD-1单抗药，用于治疗皮肤鳞状细胞癌。这些PD-(L)1免疫疗法领域的研发巨头都在ASCO会议上公布了自家产品的研发进展。从会议上披露的数据来看，默沙东无疑成为最大赢家。两个Ⅲ期研究结果的披露将使pembrolizumab在NSCLC一线治疗领域的优势地位更加稳固。

注：Agilent获批产品为其旗下Dako公司研发的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx伴随诊断试剂盒；图中数量指在研适应症

图2：全球PD-(L)1单抗研发领域排名前十的公司

Pembrolizumab

在一项名为Keynote-407的针对鳞状细胞NSCLC的试验中，pembrolizumab联合化疗与单独化疗相比死亡风险降低了36%。研究结果提示，不同PD-L1表达水平的患者应有不同的治疗选择，对于PD-L1高表达的患者，接受pembrolizumab单药治疗即可以取得非常好的疗效，再联合化疗，患者的额外获益不那么明显。但对于PD-L1低表达的患者，即PD-L1表达1~49%的患者，基于Keynote-407和Keynote-189研究的结果，应该考虑pembrolizumab联合化疗。

Pembrolizumab于2016年获批用于PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC初始治疗，这类患者占所有肺癌患者的1/3。PD-L1高表达肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应更好，但有一些研究也显示，在PD-L1低表达或不表达的肿瘤中，这些免疫疗法依然有效。一项名为KEYNOTE-042的Ⅲ期随机临床研究旨在探讨在TPS（tumor proportion scores，用于表示PD-L1表达水平的高低）≥1%的NSCLC一线治疗中，pembrolizumab是否优于化疗。研究纳入1274例局部晚期或转移性NSCLC患者，一线给予化疗（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂）或pembrolizumab，肿瘤类型包括鳞癌和非鳞癌，但排除了可用靶向药物（EGFR和ALK抑制剂）治疗的基因突变类型。根据PD-L1表达水平分为3组：≥50%组、≥20%组以及≥1%组，每组接受pembrolizumab和化疗的患者数量相同。研究中位随访时间为12.8个月。pembrolizumab显著改善TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的总生存期（OS），三组患者中位OS均长于接受标准化疗方案者，风险比（HR）分别为0.69、0.77和0.81。此外，PD-L1表达水平越高，Pembrolizumab治疗效果越好：≥50%组（20个月 vs. 12.2个月），≥20%组（17.7个月 vs. 13个月)，≥1%组（16.7个月 vs. 12.1个月)。该研究是pembrolizumab单药治疗最大样本临床试验，证实了pembrolizumab单药作为PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC标准一线治疗的潜力。

其它PD-(L)1单抗

百时美施贵宝在ASCO会议上公布了Ⅲ期研究CheckMate-227的部分结果，该研究旨在评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期NSCLC（PD-L1 <1%，包括鳞癌及非鳞癌）一线治疗中的作用。数据显示，在PD-L1 <1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS）。在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1 <1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。在低肿瘤突变负荷（TMB<10个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%。这些结果将有助于区分哪些人能从免疫联合疗法中受益。

除了上述两个上市的PD-1单抗，赛诺菲和再生元也在ASCO会议上公布了其共同开发的PD-1单抗cemiplimab在皮肤鳞状细胞癌（CSCC）中的疗效。该项Ⅱ期临床研究EMPOWER-CSCC-1，数据来自59例转移性CSCC患者。cemiplimab治疗的总缓解率为47.5%（n=28/59，4例完全缓解，24例部分缓解），达到缓解的中位时间为2个月，预计的一年无进展生存率为52.5%，预计的一年生存率为81%。另外，由诺华带来的spartalizumab则在晚期甲状腺未分化癌中取得了16.7%的总体缓解率。

在PD-L1抑制剂方面，罗氏的免疫疗法atezolizumab在Ⅲ期临床试验IMpower131中也取得了出色的成果。该研究纳入了1021例Ⅳ期鳞状NSCLC患者，检测其肿瘤PD-L1表达情况，但无论肿瘤PD-L1表达水平如何，患者均被纳入试验,有EGFR突变或ALK基因重排者在入组前接受了靶向治疗。结果显示，相比只接受卡铂和白蛋白结合型紫杉醇的对照组，额外接受Atezolizumab治疗的患者可将一年无进展生存率从12.0%提高到24.7%，疾病进展与死亡风险降低29%。目前的研究重点在于探索哪些患者可以从免疫治疗中获益最多，根据PD-L1的表达水平或其他生物标志物对患者进行分子分层，从而预测患者能否会从某种治疗方案中受益。

细胞疗法

CAR-T疗法

据Informa数据，全球CAR-T研发药物研发数量自2014年以来一直增长迅速，目前走在研发前列的公司主要有诺华、吉利德和新基（图3）。第一个获批上市的CAR-T产品是诺华制药的Kymriah（tisagenlecleucel），第二个是吉利德的Yescarta（axicabagene ciloleucel），这两个产品均是自体细胞疗法的CAR-T药物。诺华的Kymriah在血癌的治疗上已经崭露头角，获批适应症包括急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。诺华与宾夕法尼亚大学合作研究其他CAR-T疗法于实体瘤上的功效：CARTmeso针对间皮瘤和卵巢癌、LXF-821针对脑癌第一阶段临床研究已经展开。另外，比利时Celyad公司已开展第二阶段的临床研究，评估其CAR-T疗法（NKR-2）对多种实质固态瘤（膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌）的功效。

注：图中数量指在研适应症

图3：全球CAR-T研发领域排名前十的公司

针对BCMA靶抗原的CAR-T细胞免疫治疗复发难治多发性骨髓瘤是一个非常有效的治疗策略，特别是针对多药耐药的难治性多发性骨髓瘤疗效确切。我国生物科技公司南京传奇在去年的ASCO会议上公布了一项35例复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验，其CAR-T疗法（LCAR-B38M）带来的客观缓解率达到100%。2017年底，LCAR-B38M的中国临床申请（CXSL1700201）获得CDE正式承办受理。随后，强生公司与南京传奇达成合作协议，共同开发、生产及商业化该疗法。

由新基/Bluebird Bio共同研发的BB2121也是一项抗BCMA的CAR-T细胞疗法。2018年ASCO会议上更新了其治疗复发、难治多发性骨髓瘤的Ⅰ期多中心研究结果。22名接受最高剂量BB2121治疗的病人中21人产生了应答，11人完全应答。最高剂量组中位无进展生存期为11.8个月，而低剂量组的中位无进展生存期只有1.9个月。Bluebird的CEO Nick Leschly认为，入组接受治疗的病人病情都已经非常严重，这些病人此前平均接受过7种疗法，每位病人都接受过至少一次干细胞移植，对于这些患者来说这样的数据已经足够优秀。

除此之外，在ASCO年会上，新基还公布了JCAR017（新基高价收购Juno Therapeutics获得）最新的临床数据：相比于已上市的Kymriah和Yescarta，JCAR017在治疗淋巴瘤上表现出更大的竞争力。而且，JCAR017的安全风险较小，即发生细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性的概率相对较低——超一半的临床患者没有出现CRS或神经毒性。针对102个可评估患者（包括多个剂量水平），JCAR017总体响应率和完全响应率分别达到40%、34%。其中，针对6个月的反应指标，在37名患有复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，有49%的人对JCAR017有反应。总体而言，患者的完全响应率达到46%。

T细胞受体（TCR）疗法

TCR疗法是一种激活人体自身免疫系统识别和杀伤特定肿瘤的个体化免疫疗法（图4）。它收集患者的T淋巴细胞，然后在这些细胞表面表达靶向特定肿瘤抗原的天然淋巴细胞受体。Kite公司可以说是TCR疗法的先驱，其研发人员分离出内源的TCR，并加以工程化改造，将其引入全新的T细胞，并输注回人体。这样一来，带有靶向癌细胞能力的T细胞数量将大增，有望对多种实体肿瘤与血液肿瘤进行识别与攻击。Kite公司在研的TCR疗法主要有KITE-439和KITE-718。KITE-718目前正在进行针对实体瘤的临床Ⅰ期研究，靶向的是MAGE A3/A6抗原。这种癌症抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、以及其他癌症中普遍存在。KITE-439则是一种靶向E7蛋白的TCR疗法。由HPV导致的上皮癌的肿瘤细胞中会表达E7蛋白。

图4：TCR疗法原理（图片修改自Kite官网）

Kite公司在2018 ASCO年会上发布了其在研TCR疗法治疗HPV阳性实体瘤的临床Ⅰ期试验的早期数据。该研究表明，靶向16型HPV（HPV-16）的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。

在这项仍在进行的临床Ⅰ期试验中，8位患有转移性HPV-16阳性肿瘤的患者接受了表达E7 TCR的T细胞疗法。这些患者在接受TCR疗法之前已经接受过3到7种系统性癌症疗法。在最初接受TCR疗法的6位患者中，注入的T细胞中90~99%的细胞表面表达E7 TCR，而且表达E7 TCR的T细胞在接受治疗后6周仍然可以在外周血液中被检测到。

结果显示，在7名可以接受评估的患者中，有3名患者的肿瘤获得部分缓解，2名患者的肿瘤状态稳定。截止到数据发布时，外阴癌、口咽癌和肛门癌患者病情都获得了缓解，缓解期最长可以达到9个月，其中2名患者曾接受过抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗。此外，该研究没有出现限制疗法剂量的毒副作用。Kite公司计划在今年年底之前递交使用KITE-439治疗HPV-16 E7实体瘤的研究性新药申请（IND）。

ALK抑制剂

在肺癌中，大约有85%的病例是非小细胞肺癌。其中，根据肿瘤组织学与分子生物学的组成的不同，大约3~5%的非小细胞肺癌呈现ALK阳性。在这些肿瘤中，患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，从而导致肿瘤生长。ALK阳性患者多为年轻患者，大多数对化疗药物无响应，治疗选择有限，预后差，ALK抑制剂药物的研发给这类患者带来了新的治疗选择。ALK抑制剂的研发已经经历了10年左右，目前，在ALK突变阳性的非小细胞肺癌领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市（表2）。包括辉瑞的Xalkori（一代）、诺华的Zykadia（二代）、罗氏的Alecensa（二代）和2017年获批的武田的Alunbrig（二代）。4个ALK激酶抑制剂上市药物均获得了FDA的突破性疗法和孤儿药地位认定。此外，辉瑞的Lorlatinib也已经向FDA提交了上市申请。

表2：全球主要在研ALK抑制剂

        2018年ASCO会议上，罗氏公布了alectinib的一项Ⅲ期ALEX试验的主要研究终点，该研究是第一项对比二代ALK抑制剂和crizotinib的研究。在延长10个月随访后（crizotinib组和alectinib组中位随访时间分别为22.8个月和27.8个月），相比crizotinib组，alectinib显著降低57%的疾病进展/死亡风险。研究者评估的中位无进展生存期（mPFS），alectinib组为34.8个月，crizotinib组仅为10.9个月。在基线有脑转移的患者中，alectinib组和crizotinib组的mPFS分别为27.7个月和7.4个月；在基线没有脑转移的患者中，mPFS分别为34.8个月和14.7个月。此外，Alectinib组用药时间更长（27.0个月vs 10.8个月）的情况下显示出更好的耐受性，Alectinib组的3~5级不良反应发生率较低（44.7% vs 51.0%）,不良反应导致剂量减低的患者比例（16.4% vs 20.5%）或剂量中止的患者比例（22.4% vs 25.2%）较低。

Alectinib的超长PFS主要得益于两个原因：第一，血脑屏障通透性强，几乎是100%的透过血脑屏障。正是由于这一保护作用，alectinib组患者脑转移发生率明显减少，PFS得以延长。而在crizotinib既往治疗研究中，三分之一的患者因为脑转移进展而治疗失败。第二，alectinib的药物耐受性良好，毒性较小，不良反应导致停药或者减量的患者明显减少。

Alectinib目前已被列入CFDA优先审批目录，无论在有效性还是安全性方面都完胜一代药物crizotinib。ALEX研究中，中国患者只有20余例，因此alectinib的审批主要采用国际数据。期待alectinib可以尽快获批，及早惠及中国NSCLC患者。

PARP抑制剂

PARP是一种单链DNA修复酶，其通过碱基切除修复（Base excision repair，BER）途径对DNA复制过程出现的单链损伤（SSBs）进行碱基切除修复，从而参与了DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。在DNA双链修复存在缺陷时（如同源重组修复缺陷），PARP抑制剂可以有效发挥肿瘤杀伤作用。

目前，被FDA批准上市的PARP抑制剂有3个（表3）：阿斯利康的Lynparza（olaparib）获批的适应症包括BRCA阳性的卵巢癌和乳腺癌；Clovis公司的Rubraca（rucaparib）获批的适应症为BRCA阳性的卵巢癌；而Tesaro公司的Zejula（niraparib）是第一个被批准用于维持治疗的PARP抑制剂，并且没有BRCA突变的限制，所以适用人群大于前两个PARP抑制剂。这些药物目前都在积极寻求更多适应症上的拓展，olaparib和rucaparib针对前列腺癌的临床Ⅲ期研究正在进行中。除此之外，辉瑞也已经向FDA提交了治疗胚系BRCA突变、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请，并获得优先审评资格。

表3：全球主要在研PARP抑制剂

        今年的ASCO会议上，阿斯利康公布了olaparib治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）的数据。此次公布的研究Study 08是一项随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验，比较了olaparib加阿比特龙联合疗法与阿比特龙单一疗法，在曾接受过治疗的mCRPC患者中的疗效，无论同源重组修复（HRR）突变状态如何。该研究的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括到第二次进展或死亡的时间（PFS2）、总生存期（OS）和与健康相关的生活质量。结果显示，olaparib加阿比特龙联合疗法组的中位rPFS为13.8个月，而阿比特龙单一疗法组为8.2个月。中位PFS2分别为23.3个月和18.5个月。中位OS分别为22.7个月和20.9个月。预先指定的探索性亚组分析显示，无论HRR状态如何，患者的rPFS都有所改善。此外，olaparib加阿比特龙联合疗法的安全性可控，与单用阿比特龙相比，对患者的生活质量没有不利影响。

前列腺癌是男性第二常见的癌症，转移性去势抵抗性前列腺癌患者是治疗选择有限的高危人群。olaparib是首个在前列腺癌中证明与标准治疗相结合具有活性的PARP抑制剂，期待该疗法能为患者带来福音。

精准医疗时代，很多大型制药企业都积极转向个性化药物研发。正如罗氏制药CEO Daniel O’Day在ASCO会议上提到，利用单一的疾病标志物，一个重磅药物打遍天下的时代已经过去，而结合新一代基因测序与治疗反应监测技术，通过靶向药物与免疫治疗联用，精准治疗每个患者的时代已经到来。抗肿瘤药物研发领域是个性化药物研发最早也是最深入的领域，从伊马替尼等小分子靶向药到PD-（L）1抗体免疫疗法，再到CAR-T、TCR细胞疗法，个性化药物不断给肿瘤患者带来生存的希望。我们期待更多优秀的抗肿瘤个性化药物能够走向市场，助力人类取得抗癌战役的最终胜利。

参考资料：

1、Informa数据库，检索日期：2018年7月9日.

2、Kite Pharma公司官网：https://www.kitepharma.com/.

3、Loxo Oncology：https://www.loxooncology.com/.

4、药明康德、新浪医药等医药媒体报道.

5、2018年ASCO年会进展集萃：https://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/8390.html.

始发于微信公众号： 创药网