药融会|chemtrix中国合伙人钟明：微通道反应器在有机合成中的应用

各位药粉：

    大家好！

    每周晚8:30 药融圈的药化创业者群、销售采购群和工艺放大群都会邀请不同创新创业者或者技术大牛举行线上专享会，通过不同领域不同方向不同职能的人才分享给人以深刻的思想启迪，从而达到改变企业负责人经营思维的目的。思路决定出路，一个企业的发展战略布局，企业负责人的思维起到了关键性作用！

借用我们河北工业大学张月成老师的ppt。3M只是其中股东之一，是其工业化反应器碳化硅反应器的生产厂家Chemtrix BV. 公司一直致力于研究实验室化工厂——用于制药和化学工业的研究和生产的流动化学合成系统，拥有从应用于研发阶段的低通量微通道反应器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生产阶段的高通量微通道反应装置（KiloFlow，Protrix，Plantrix），让使用者可以实现从研发到生产的直接跳跃。Chemtrix BV.公司是世界领先的连续流化学合成技术和连续流动化学合成仪器的供应商，在流动化学领域拥有多项专利技术，公司拥有世界一流的应用研究团队，总部设在荷兰，应用研发部门Chemtrix R&D实验室设在英国郝尔大学。由于公司强大的技术支持，Chemtrix除了提供流动化学反应系统产品以外，还提供以下服务：1、合同研究、研发外包；2、化学可行性研究；3、工艺优化；4、放大研究；5、设备工艺研究；6、合同制造；7、培训。

反应器采用玻璃材质或无压烧结碳化硅材质，化学兼容性强，Chemtrix产品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrox，Plantrix，为用户提供了从研发到生产阶段各种用途的流动反应合成系统。

在连续流化学中，通过将两种试剂或多种试剂泵入管道反应器中，在反应器中进行混合，并通过热交换控制器控制反应温度，从而实现化学反应。

大家经常讲到微通道，实际和管道内径大小有关。目前Chemtrix产品系列中 labtrix start， protrix， kiloflow，仍然属于微通道反应器。内径在100微米至1毫米之间但是中试反应器，工业化反应器Plantrix系列实际已经属于毫反应器。通道尺度介于微反应器和管式反应器之间，内径为4mm，5mm。由于微反应器具有比表面积大（液液相比表面积范围：1000~10000m-1，总传质系数Kla:1.9-41 s-1；气液非均相体系：气液相比表面积范围：160~1300m-1，总传质系数Kla:0.2-3 s-1）、传递速率高、接触时间短、副产物少、转化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等优点，连续流反应的各条件（反应物，产物，副产物，催化剂，溶剂，介质）微量化，温度、压力等反应条件可进行更精确调控，相比传统的批量反应（间歇反应），在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率，更高重现性和稳定性。且连续流反应器热量缓冲需求量低，产量提高，试剂减少，自动化程度极高，大大节省人力资源。

连续流化学技术近年来在研究、生产化合物及中间体中的应用快速增长，与传统的间歇反应相比，具有快速混合，传热传质性好以及放大无需再优化条件的优势，大大加速了筛选、优化反应所需的时间。反应试剂连续泵入流动反应器，同时连续收集反应产物，连续流动化学合成系统具有以下优点：1、工艺精确控制；2、消除人为合成误差；3、安全执行新的反应，即反应时间、温度和压力；4、增加了溶剂可选范围，能执行常规条件下危险的、难以实现的反应/5、产量由时间控制；6、标准通风橱中试验性生产；7、通过设计提高质量。

微通道反应器不是万能的，只能解决连续流工艺中很小的一部分问题。

接下来和大家讨论一下微通道擅长的工艺，近两年大家越来越对连续流微通道工艺感兴趣，主要是危险工艺强放热反应，采用连续流工艺的目的：1、 环保问题；2、 安全问题；3、 产品质量问题。

微通道反应器结构决定了其性质：比表面积大，散热系数高，原料堆积少。

上图展示的是DSM 年产万吨车间，占地仅仅30平米。

接下来和大家聊一下我们的碳化硅反应器。

下方视频展示的是我们做的一个120度发烟硝酸硝化的项目。

这是cipla药业前年上的项目，3步连续化。

今年味之素将上吨级药物生产，5步串联，全部连续化生产。

实时取点监测即可，刚才发的DSM, Cipla，味之素几个案例都是通过FDA认证的。

上面和大家介绍的都是微通道反应器的优点，下面想和大家介绍一下它的适用范围：

1、液液反应，气液反应，少数含固体的反应；

2、快速反应；

3、 强放热反应；

4、对混合要求较高的反应；

5、产品附加值较高的工艺。

需要经常研发新工艺。

下面和大家讨论一下液液反应，气液反应，少数含固体的反应的区别。

液液反应，液体黏度不是特别高都可以；气液反应：加氧，加氢，加氯、加氟都可以做，但要注意管线，阀门，泵材质兼容问题；含固体反应：固体含量小于5%（约数），固体颗粒直径小于100um，但放大仍然存在问题，比如钯碳沉降问题，尽量不用微通道反应器做含固体的反应。

快速反应被动混合，需要保持一定的流速。反应器体积受限，对于慢速反应，带固体的反应，微通道不适用于工业化。如果从热力学条件上受限（不可调整）。比如某个平衡可逆反应的最高收率是90%，则不可能通过微通道反应器把产率提高到95%。部分釜式反应如果从动力学因素上受限（可调整）。比如常压情况下，在烧杯中进行的实验，部分易气化的原料温度不能超过100度，通过加压，原料溶沸点升高，可以适当升高温度，加快反应速率，减少停留时间。比如原来在釜式反应中因为一次性投料比较大，不易搅拌混匀，导致需要较长的混匀搅拌时间。微通道反应器连续不断的进料，一次性进料较少，可以大幅度减小混合时间，缩短整个反应时间。这些条件就可以在微通道反应器上进行条件优化，最终设计出最优的反应条件。这种情况建议到我们的联合实验室做一些小试的实验进行工艺验证，确定最终的工艺条件，2.4 气固浆反应。环保问题、产品质量、自动化等原因，仍需使用连续流工艺，通过釜式反应器的串联实现连续流。推荐AM Technology公司的Coflore连续多级搅拌反应器，在印度的销量非常好，一年上百台的销量。

通过多个小的反应釜串联实现好的传质传热。

上方的视频展示的是：适合做带固体的反应，催化加氢等反应时间超过30s的反应。如果有需要做验证试验的可以联系我。

下方的视频展示的是：AM连续化反应器适合气液固反应，不适合强放热反应刚好和微通道互补。

这解决催化加氢的固体催化剂问题。

目前我们微通道应用联合实验室有浙江工业大学药学院（杭州）微通道应用联合实验室，河北工业大学化学化工学院（天津）微通道应用联合实验室，复旦大学化学系（上海）微通道应用联合实验室，南京大学淮安技术高新院（南京）微通道应用联合实验室

工业化展示中心是选用荷兰Chemtrix德国3M微通道反应器工业化型号MR555，整套系统，年通量3200立方，预计18年8月份安装落地台州化工园区，届时我们所有合作实验室做过的中试试验，需要工业化生产的，可以过去验证是否有放大效应，参数达到企业要求，企业可以放心大胆的选用微通道工业化，无担忧。

欢迎有时间来我们联合实验室了解反应器，或者大家有相关化学反应需要考虑连续化生产的，可以过来做验证试验。