会议通知
建立FDA认可的研发和生产流程是成功的关键之所在，而熟悉美国的法规和注册流程可以让我们的工作事半功倍！本次会议，我们将对MAH制度、改良创新中美双报作重点介绍，对您所关注的问题进行重点解答。期待广大朋友的光临。
FDA|探究提升流感疫苗效果的有效路径
吉林长生生物内部员工实名举报所致的长生狂犬病疫苗事件，引来网上一片讨伐之声，感慨之余，不防静心研读一下FDA提升流感疫苗效果的有效路径。
狂犬病疫苗发展简史:
1885年7月6日，这是一个值得永久纪念的日子。法国人路易•巴斯德（PASTEUR，1822-1895）研制的世界上第一支狂犬病疫苗（rabies vaccine）首次用于人体，治疗获得成功。
为了记念巴斯德对狂犬病预防所做的贡献，2007年在国际狂犬病控制联盟的倡议下，世界卫生组织、世界动物卫生组织及美国疾病预防控制中心等共同发起了“世界狂犬病日”。将世界狂犬病日定为巴斯德逝世的日期——每年的9月28日。
人用狂犬病疫苗发展历程可分为5个时期：(1)神经组织培养狂犬病疫苗（1890s-1960s）；（2）鸡胚/鸭胚细胞培养狂犬病疫苗（1950s-1960s）；（3）原代地鼠肾/牛肾/狗肾细胞培养狂犬病疫苗（1960s-1980s）；（4）1974年人二倍体细胞狂犬病疫苗上市；（5）1985年Vero细胞培养狂犬病疫苗上市。
FDA多举并进，探究提升流感疫苗效果的有效路径
美国2017年底至2018年初的流行性感冒形势严峻，境内50个州均受到影响，住院人数突破了历史记录。目前情况大有好转，但预计流感的影响将持续至4月。美国疾病预防和控制中心（CDC）报告称，今年美国的流感相关疾病主要是由于H3N2甲型流感病毒株所致（约占69%），而且流感疫苗对该类病毒预防效果不佳。
虽然本流感季尚未完全结束，但FDA已经开始着手启动多项措施，一方面深入探究本季流感疫苗效果欠佳的根本原因，另一方面为下一季流感疫苗的研发和生产做好准备工作。
1. 利用大数据手段，获得关于本季流感及疫苗的重要数据和信息
美国CDC每年都会根据美国流感疫苗疗效网络（U.S. Influenza Vaccine Effectiveness Network）数据库中的监测数据，确定该流感季的主要病毒株亚型，并估算季节性流感疫苗预防流感的效力，即接种疫苗后降低流感病毒感染并就医的比例。
根据CDC 2018年2月发布的本季流感疫苗中期总结数据，本季流感疫苗对各种流感流行株的总体预防效力为36%，低于前几年。本季的主要流行株为H3N2甲型流感病毒，流感疫苗对H3N2所致疾病的预防效力仅为25%，远低于对甲流病毒H1N1的42%和对乙流病毒的67%。值得注意的是，本流感季疫苗对6个月到8岁儿童的预防效力为51%，但在65岁及以上老年人中仅为17%。如何提高老年人群中流感疫苗的效力是FDA面临的一个巨大挑战。
FDA与CDC、美国国家卫生研究院（NIH）等机构合作，利用医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）等大型数据库（CMS数据库中包括400万个体接种流感疫苗、因流感而住院或因流感样疾病而应用抗病毒药物治疗的详细信息）以及CDC的监测资料，以获得流感疫苗的安全性和有效性数据，并从中挖掘其他具有价值的信息。
2. 开展研究和分析，探寻疫苗对H3N2疗效不佳的根本原因和改进措施
关于流感疫苗效力降低的理论很多，FDA与CDC、NIH等机构合作，对此开展了大量流行病学、实验室等研究，希望通过排除的方法找到背后的真正原因。
在疫苗生产过程中会对从人体中分离出的病毒株进行传代驯化，再用于生产疫苗，因此可能造成体内分离出的病毒株与生产所用的病毒株存在差异。对此FDA进行了对比研究，结果表明，本季疫苗生产厂商实验室提供的病毒株与本季从大多数流感患者中提取的病毒株（其中包括H3N2）的基因序列是相同的，并无差异。目前FDA承诺仍将继续深入研究疫苗疗效下降的原因。
FDA还应用CMS数据库，比较了标准剂量疫苗、高剂量疫苗（抗原含量是标准剂量疫苗的4倍）和含佐剂疫苗对H3N2病毒的效力是否存在差异，希望从中探寻到一些线索，但结果目前尚未公布。
此外，FDA还对不同生产工艺的疫苗的疗效进行了比较分析。结果发现，本流感季基于细胞的疫苗对H3N2的预防效果优于鸡胚疫苗。目前正在继续深入研究这一疗效差异的深层次原因，以便在下一流感季中能够生产出更有效的H3N2疫苗。
3. 选择用于下一季流感疫苗生产的病毒株
在为美国下一季流感疫苗挑选病毒株方面，FDA发挥着关键作用。流感病毒株选择是一个全球化、每年更新的过程。WHO每年都要在2月和9月分别召开会议，根据前一年度流行资料以及各地所收集的病毒株，预测下一季可能造成流行的病毒株，进而推荐北半球和南半球下一季建议加入到流感疫苗中的病毒株。
FDA通常会在每年2月底或3月初召开疫苗及相关生物制品顾问委员会会议，讨论WHO的建议，并结合美国情况，制定关于下一季的三价和四价流感疫苗成分的建议，以确保疫苗的适用性。
4. 促进流感疫苗生产技术创新和供应保障
近年来，FDA批准了多种新型的流感疫苗产品。例如FDA于2012年批准了首支四价疫苗，与三价疫苗相比增加了一种乙型流感成份。FDA还批准了高剂量和含佐剂的流感疫苗，专门用于老年人群，以增强疫苗在人体内产生的免疫应答。此外，近年还批准了创新生产工艺的细胞疫苗和重组蛋白疫苗，突破了传统鸡胚疫苗的多种局限性。与鸡胚生产技术相比，这两种新技术疫苗的生产周期更短、抗原更加稳定、供应链和生产过程更加可控。
FDA还努力采取措施，提高流感疫苗生产厂商的生产能力。虽然可替代鸡胚疫苗的细胞和重组疫苗生产技术已经研发成功，但大多数厂商仍然坚持采用鸡胚进行生产，其中的一个重要原因是需要巨额投资来完成更换生产设备等准备工作。FDA可以帮助企业投入这些新的生产工艺，完成生产技术的转变，并可应用连续制造的技术，进一步缩短供应周期。
另外，新的细胞和重组生产技术也存在着挑战。FDA正在帮助业界开发更加有效、便于扩大生产的细胞系，以及探索如何研发更加稳定的重组疫苗生产工艺，既能够增加产量，又能够降低成本。
FDA还将确立基于科学的监管框架，为采用细胞和重组技术的流感疫苗产品的审评提供工具和指南，从而为企业研发和生产这类疫苗提供帮助和保障。
（来源：
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm598317.htm，https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm600244.htm）
原文刊登于《国际药品检查动态研究》第3卷 第2期 （总第11刊），2018，P1
【作者：郜金军】
【编辑：刘洪跃】
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