会议通知
建立FDA认可的研发和生产流程是成功的关键之所在，而熟悉美国的法规和注册流程可以让我们的工作事半功倍！本次会议，我们将对MAH制度、改良创新中美双报作重点介绍，对您所关注的问题进行重点解答。期待广大朋友的光临。
人员
指导原则建议洁净区内的人员应该尽可能减少。在洁净区工作的人员，包括清洁工和设备维修工都应该接受培训，掌握生产（无菌技术），洁净室行为规范，人员卫生，穿着隔离服和微生物方面的基础知识。为了减少交叉污染，洁净室应雇佣称职人员，否则需要执行极其严格的清洁流程操作。
严格禁止佩戴手表，首饰，涂抹化妆品。指导原则还给出了隔离服适用的要求，包括洁净室等级，隔离服材料质量，更换衣服手套的频率，手套的消毒，独立专用的洗衣设备。
厂房
各个国家的药监部门一致认为，厂房或者区域的设计应该满足生产操作过程中微生物和微粒方面的相关要求，同时也要符合设备，组分材料和产品的要求。
建议采用光滑，防渗，易于消毒的表面，以及密封吊顶。A或B级区域建议避免安装水池。其他洁净级别的区域内下水管应配备带有空气阻断功能的装置，地漏应该带有水封/阻断功能。
在房间压差，空气流速，气流模式，更衣室连锁系统，更衣室数量（建议入口和出口安排单独的房间）。门应朝向高压侧打开，并且要配有自锁系统，以限制人员进出关键生产区域。
空气中颗粒物浓度的洁净等级划分应该依照ISO 14644-1标准中洁净室的分类标准（表1）。以下公式定义了最大允许粒子浓度，Cn (每立方米的粒子数量)，粒径D（微米）。
其中：
Cn 为大于或等于考察粒径的粒子的最大允许浓度（每立方米的粒子数量）
N为ISO 等级级别
D 为考察的粒径 (微米)
US FDA 规定仅考察运转的条件，粒径仅考察0.5μm。EU GMP和WHO认为“静态”和“动态”条件的限度标准应该相同，5μm和0.5μm的粒径都需要进行考察。EU GMP和WHO指导原则没有定义D级的“动态”限度标准；制药企业应该综合风险分析结果和历史数据（如适用），建立企业内部“动态”限度标准。
动态生产过程中，生产厂应该对空气粒子和微生物污染的状态进行监控。FDA没有将培养皿法作为连续空气取样的强制方法。但是WHO/EUGMP 强制要求培养皿法和手套标识。
新版EU GMP 附件15（校验和验证）已经向公众发布，新版文件对设施设备，装置和流程的校验和验证进行介绍。附件15 还对比给出了比较其他法规的区别，包括EudraLex 4卷I部的其他内容，II部，附件11，ICH Q8，Q9，Q10，Q11，QWP 法规体系中关于工艺验证以及生产技术变更的内容指导原则。
设备
生产设备方面，指导原则建议传送带不能在A/B级洁净区域与较低级别的洁净区之间传送，除非传送带本身能够持续执行灭菌。此外，建议在洁净区域外放置安装设备；在设备维修后，应对设备和洁净室进行清洁和消毒/灭菌，除非维修时对洁净度和无菌状态没有影响时可以省略此步骤。WHO推荐应尽可能使用干热/湿热灭菌法来对设备进行灭菌。
其他指导原则
国际制药工程协会（ISPE）撰写的关于无菌药物生产设备的指南，在设施设计，建造，试运转和校验方面内容十分具有参考价值。该文件以本文引用的指导原则为基础，提出了大量在实践过程中的操作指导，以及实践良好操作规范过程中的大量丰富详实的案例。
除此以外还有一些其他行业标准和指导原则，如ISO 13408-1 standard“健康保健产品的无菌工艺”对于无菌工艺的设计非常有帮助。
小结
本文详实而系统地介绍了如何满足上述指导原则要求的方法，目的是帮助制药企业科学地管理产品的生产设施和工艺流程，从而符合严格规范的GMP技术要求。企业只有做好这些才能保证产品最终上市后，患者服用药物的安全性和有效性。
【作者：之舟】
【编辑：刘洪跃】
始发于微信公众号： 培优创新论坛