国内的药品研发主要以仿制药为主，尤其是近些年各企业在药物研发领域投入越来越大，监管部门对药物研发的质量要求越来越高，仿制药的研发更加规范科学。本文主要阐述口服普通片的仿制药应当如何制定质量标准中的可接受标准，内容均为笔者的个人观点，仅供参考。其他剂型可以参考本文的思路。
口服普通片的质量标准中包含的检测项按照可接受标准的要求可以分为两大类，一类是对于可接受标准有统一的要求的检测项，如含量均匀度、微生物限度等；另一类检测项是需要根据研究数据制定科学合理的可接受标准。有统一要求的检测项本文不予讨论，可接受标准符合相应要求即可，本文仅讨论如何根据研究数据制定可接受标准。
1、有关物质
有关物质的可接受标准制定思路中按照稳定性情况可分为两大类：稳定的和不稳定的。对于在稳定性期间含量没有明显变化的杂质，如果杂质的含量低于相关指导原则的要求，那么以指导原则的质控限度为可接受标准。高于质控限度的杂质含量应当不超过参比制剂的实际检测值。
对于在稳定性期间含量明显增长的杂质，如果在有效期内均不高于指导原则质控限度，那么以指导原则的质控限度为可接受标准。如果增长到高于质控限度，应当不超过近效期参比制剂的实际检测值。
上文主要论述了货架期标准的制定，即申报标准的有关物质可接受标准，放行标准制定思路如下：对于稳定性期间含量没有明显变化的杂质，放行标准可以同货架期标准。对于在稳定性期间含量明显增长的杂质，应当以货架期标准的限度减去稳定性期间增长值为放行标准的限度，因此放行标准的限度一般在稳定性长期试验完成之后最终确定。
在研究的早期阶段，稳定性试验尚未开展或者研究时间较短，如果条件具备，可分别购买新生产与近效期的参比制剂，分别根据其实际检测值，以新生产的参比制剂确定放行标准，以近效期参比制剂确定货架期标准。
2、溶出度
自制片在稳定性期间溶出行为应不得有明显的变化，如有变化一般情况溶出度均呈下降趋势。
自制片如果处方组成、溶出行为与参比制剂一致，一般溶出度的检测方法同参比制剂，其可接受标准可以参照上表根据参比制剂的实测值决定。如果自制片与参比制剂的处方组成、溶出行为不一致，需要开发对关键物料属性和关键工艺参数有区分力的溶出方法，溶出方法可能不同于参比制剂，则可接受标准应当根据研究数据决定，可能不同于参比制剂。目前的趋势一般要求货架期的溶出度不得低于85%，笔者不是太赞同这个要求，这个要求似乎产品放行时溶出度应该是接近100%，但是一个对关键物料属性和工艺参数具有区分力的溶出方法取样时未必是完全溶出状态，因为如果主药完全溶出时很可能不具有区分力了。以难溶药物的粒径为例，难溶药物的粒径在口服片剂的研究中一般都是关键的物料属性，溶出度方法应当对此具有区分的能力，下表为不同粒径的溶出检测结果：
上表中粒径从a到d逐渐减小，应能看出在30min时该方法的检测结果对粒径有比较明显的区分力，到45min接近完全溶出的状态时不同粒径的结果已经没有差别。
以上只是理论上应当，但实际上国内的片剂的溶出度方法大多直接采用参比制剂的检测方法。
3、含量测定
含量测定的可接受标准一般不参照参比制剂的实测值，其可接受标准的制定方法见下表：
口服普通片仿制药含量测定的放行标准建议为95.0%~105.0%，其货架期标准也根据该限度按照上表制定。因为原研标准很可能就是这个，因此在研究仿制药的含量测定项时应当确认注册批次产品的实际放行检测结果95.0%~105.0%之间，可以申报标准中将限度设置为90.0%~110.0%，即使审评老师要求收紧限度，那只要修改质量标准即可。如注册批次产品的实际放行检测结果超过95.0%~105.0%的范围，而原研标准在95.0%~105.0%范围内，那么就很可能造成严重后果。
原料药各检测项的可接受标准制定分两种情况，一种是指导原则有统一规定的，如残留溶剂、元素杂质、诱变性杂质等；另一种需要根据研究数据制定科学合理的限度。第一种情况参照各指导原则的要求，本文仅论述后一种情况。
1、有关物质
需要说明的是，如果原料药有效期为2年，这意味着原料药在2年内任何时间均应该满足制剂的要求，即在有关物质中原料药的杂质水平不得高于制剂放行标准的限度，否则制剂无法放行。这种要求也造成了仿制药的原料药有关物质的杂质限度制定的困境，举个例子，如原料药中某个杂质在2年稳定性研究中发现增长超过1%，制剂在2年内也增长超过1%，那么也就意味着理论上制剂的货架期标准该杂质的限度至少为2%。但参比制剂一般不会采用近效期的原料药，所以近效期参比制剂的该杂质的实测值可能为1.2%。以此作为自制片的货架期标准，减去稳定性期间的增长值，制剂放行标准仅为0.2%。原料药可能在稳定性研究中的几个月内就超过该限度。
可能有读者想到了我可以参考原研标准啊，原研通过动物试验临床试验，把限度放到3%，我也可以定为3%。但是逻辑上来说，我们是得不到原研标准的。按照上文的逻辑，仿制药的原料药可能在数月内就超标，不能满足制剂放行的要求，即仿制药原料药的稳定性不如原研。
原料药放行标准的制定方法参考制剂相关内容。
2、含量测定
如果使用滴定法，一般限度为99.0%~101.0%。如采用HPLC外标法，可接受标准制定方法见下表：
3、其他
如粒径，应当根据制剂的工艺要求制定。如成盐反离子含量，应当根据多批次检测结果制定。
参考文献
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
《ICHQ3A》
《ICHQ3B》
⊙ 同写意培训
排版：阡上陌陌
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