新药II期临床试验剂量的探索与设计

剂量探索研究是指寻找药物的最佳生物学剂量或通过控制用药进度，估算与药物剂量和安全性相关的药物代谢动力学参数并预测药物副作用发生频率的一类研究。传统临床研究分为四期，其中用于剂量探索的通常为1期和2期。本文主要介绍2期剂量探索研究的几种研究设计类型。

找到最佳的给药剂量是临床2期研究的一个重要目的，最佳给药剂量将用于3期临床的研究，然后申请NDA。最佳的给药剂量应可以在目标人群中显示药物的有效性，并且尽量使安全性问题和不良反应达到最小化。确定最佳剂量有多种策略和方法，我们主要介绍四种常见类型的剂量探索研究。

平行剂量递增研究是最经典、常见的剂量探索研究的设计方式。平行剂量递增研究中，选择几个候选剂量，将受试者随机分配至接受其中1种剂量或者安慰剂。研究结束时，比较各治疗组与对照组，评估受试药物的安全性和有效性。由于各治疗组同时给药，包括较高剂量药物组，因此选择这样的研究设计，试验启动前最好熟知药物的安全性特征。平行剂量递增的研究设计还适合于某些适用性研究，通过该设计可以减少受试者在不安全或无效剂量中的暴露。

交叉研究设计中，受试者随机分配进入治疗组和安慰剂组。与其他类型研究设计不同，受试者先服用研究药物后转换为安慰剂，或者先服用安慰剂后转换为研究药物。评估服用药物的受试者与服用安慰剂的受试者响应的差异，通过给予各组患者不同剂量水平的治疗药物，评估并找到最佳剂量水平。交叉试验的价值是确定某个剂量在单个受试者中的有效性。受试者是自身对照，该设计可以降低变异性，减少受试者的数量。但是交叉设计仅适用于快速从体内清除的药物。你需要等到药物全部清除后，才能开启动第二个阶段的治疗。这种设计仅适用于多次给药的药物。有些单次给药的药物，例如心脏手术时降低血压的药物，因为受试者不能在同一研究中进行第二次手术，则无法采用交叉设计。

剂量调整研究是在每名受试者中滴定至最大耐受剂量。每个受试者由一个低剂量开始，然后逐渐增加剂量至最大剂量。癌症化疗研究中，根据副作用的发生确定药物剂量- 该剂量称为最大耐受剂量（MTD）。药物毒性较小的研究中，最佳剂量需要综合考虑研究药物、或者代谢物的血药浓度，或者临床前研究得到的最大剂量。剂量调整研究适用于治疗周期长的药物，漫长的治疗周期需要根据患者的体重或者反应来调整。这种设计还适用于容易观察到明显的治疗反应差异的情况。长期高血压药需要进行剂量调整。个体患者对高血压药物的变异参数很多，有明显反应的患者可以给予更低的治疗剂量。

如果研究前不了解药物的安全性特征，那么需要采用剂量递增研究，研究开始时给予低剂量药物。这种研究设计中，一组受试者（通常称为1个群组）先给予低剂量。观察一段时间后，如果没有安全性问题，再纳入一组新受试者给予更高的剂量。重复这个流程，直到达到最大耐受剂量或者预计最大剂量。由于研究初期只在少量人群中给予最低的剂量，充分保证患者的安全性，通过限制研究初期的受试者数量以及每名受试者的药物暴露来降低风险。