肺癌是全球癌症死亡的主要原因，也是中国癌症中的“头号杀手”。 根据ＷＨＯ的分类，肺癌按照治疗，预后及生物学特征划分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）。多达80%-85%的肺癌病理类型为NSCLC。
遗传学研究表明，ALK的染色体重排是部分 NSCLC患者的关键驱动因素，约3%至5%的转移性NSCLC患者具有ALK基因重排。看似比例不算很高，但每年的新发病例非常多，据一项全球27个中心的数据，每年全世界新发病例130万，其中，有6万以上的患者存在ALK重排，还以很快的速度在增加。目前，针对ALK基因的靶点药物的发展。如下表所述。
本文阐述了目前上市的和即将上市ALK靶向药物的基本的信息，为ALK融合基因的的靶向药物提供依据。
克唑替尼作为首个针对 ALK 阳性 NSCLC 开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，首先于 2011 年 8 月 26 日在美国按加速审批程序获准上市。目前，克唑替尼已在 47 个国家和地区获准上市
2014年9月18日获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市。2016年3月，美国FDA批准克唑替尼、可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。至此，克唑替尼成为目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。可进行准确的肺癌基因检测。可以说克唑替尼的出现开启了非小细胞肺癌精准治疗，长期生存的时代新篇章。
药物基本信息
临床疗效：
克唑替尼是ALK、ROS、MET抑制剂，在一项正在进行Ⅰ期临床研究ROS1阳性晚期NSCLC患者扩展队列中显示显著抗肿瘤活性。该开放性单臂Ⅱ期研究评估了克唑替尼在迄今最大样本ROS1阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
国内申报情况：
由于克唑替尼尚在专利保护期内，因此国内仿制较少。目前仅正大天晴一家企业在申报。
合成路线
2016年8月凯莱英医药集团披露了改进的 Crizotinib 合成路线（专利号 CN 105906656），如所示，将化合物（28）的原合成路线（图一，由辉瑞公司发明）改用两步连续流反应来实现。
图一：
1 色瑞替尼（Ceritinib；LDKLDK378）
色瑞替尼（LDK378）是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂，属于第二代ALK抑制剂。与第一代ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）相比，Zykadia®能够克服克唑替尼出现的抗药性即ALK的耐药突变的问题。因此2014年4月29日获FDA批准上市，并且授予Zykadia突破性治疗药物资格，优先审评及孤儿药资格，因为这款药物的申请者通过初步临床试验证据证明这款药物可能会提供一种相对现有治疗药物的实质性改善；这款药物在其申请提交时，在一种严重疾病治疗的安全性或有效性方面可能有显著改善，并且这款药物旨在治疗一种罕见疾病。
2015年5月11日，诺华针对间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗药物Zykadia获得了欧洲药品管理局的批准，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC），这类患者病情已经恶化或对辉瑞的Xalkori (crizotinib)不耐受。针对这部分患者，Zykadia
(ceritinib)将成为首选治疗药物。这项批准决定主要是基于两个全球性、多中心、非盲单组临床实验结果。第一个名为ASCEND-1的试验A结果显示，给药的患者整体反应率（肿瘤缩小）为56.4%。而试验B（ASCEND-2）的数据将会在即将到来的一个医学会议上公布。
2017年5月26日，诺华制药表示，美国FDA批准了Zykadia® (Ceritinib，色瑞替尼)的新的适应症申请，用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
药物信息
临床疗效：
色瑞替尼是一种口服的TKI ALK抑制剂，已被FDA批准用于克唑替尼进展或不能耐受、ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。批准是根据一项扩展的1期研究（ASCEND-1）显示，在既往已接受克唑替尼治疗的患者中，色瑞替尼治疗的总有效率为56%（92/163）；中位疗效持续时间是8.3个月（6.8-9.7）。常见的3-4级不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高（73例[30%]）及天冬氨酸转氨酶升高（25例[10%]）。某些具有CNS病变的患者对色瑞替尼应答。基于该研究和FDA的批准，研究小组建议色瑞替尼作为ALK阳性的NSCLC患者在克唑替尼进展后的后续治疗。不耐受克唑替尼的患者可以转换至阿雷替尼或色瑞替尼（如果既往未给予）或布加替尼。一项2期试验（ASCEND-2）评估了色瑞替尼治疗既往曾接受过至少2个或以上治疗、克唑替尼进展并有脑转移的患者。总有效率是38%；疗效持续时间是9.7个月（95%CI，7.1-11.1个月）。颅内病变总有效率为45.0%（95%CI，23.1%-68.5%）。
根据该3期试验，2017第5版更新，NCCN小组推荐（1类）色瑞替尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。2017第7版更新，专家组成员投票决定阿雷替尼是ALK基因重排阳性的转移性非小细胞肺癌患者一线治疗首选药物。
值得注意的是，细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。
国内申报情况
早在2013年，原研企业北京诺华就已向CFDA提出色瑞替尼胶囊的进口注册，且于同年获得临床批件进行临床研究，目前处于验证性临床试验阶段。迄今，国内已有多家企业向CFDA提出有关本品原料药和制剂的临床注册申请，详见下表。其中，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司开发的原料药和胶囊已率先获得临床批件。然后，徐州万邦、江苏奥赛康、北京康立和先声制药均批完毕。
合成路线
色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成。第一个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。这里顺便提一句，7中有三个氯，如果是SNAr反应的话，论反应活性4位氯大于2位氯远远大于5位氯，这是由SNAr反应邻，对位需要吸电子基团决定的。化合物8就是第二个片段，与化合物4再经SNAr反应后经过碱性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反应设计很有技巧，通常情况二级脂肪胺的亲核性大于苯胺，在化合物4中，二级胺变成盐酸盐，从而大大降低其活性，所以和8反应时，是苯胺反应，而不是二级脂肪胺。
2. 艾乐替尼（AlectinibCHH5424802/RO5424802）
艾乐替尼（Alcetinib）是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药珠式会社(Chugan Pharmacettical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂。是继克唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）后美国食品和药物管理局（FDA）批准的第3个用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期（转移性）ALK 阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小，临床试验中具有很好的安全性及耐受性。目前罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请进口注册，并已获得临床批文，并于2015年12月11日在美国上市，商品名 Alecensa。艾乐替尼属于第2代间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase，ALk) 抑制剂，用于治疗ALK 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。
2017年11月7日，FDA批准艾乐替尼用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
目前该药在中国处于三期临床阶段，试验登记时间为2015年10月26日，如果一切顺利的话，预计2018年在国内上市。
药物信息
临床疗效
两项单臂临床试验证实了Alecensa的安全性与有效性。这两项临床试验的受试者都是不再对克唑替尼治疗敏感的转移性ALK阳性NSCLC患者，他们接受了一天两次的口服Alecensa治疗。第一项临床试验有38%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了7.5个月。第二项临床试验有44%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了11.2个月。这两项临床试验还评估了Alecensa对患者的脑内转移瘤的疗效。在具有可测量的脑内转移瘤的受试者中，有61%的受试者达到了脑内转移瘤完全消失或部分缩小，且疗效平均持续了9.1个月。
值得注意的是，该项研究发现针对有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%，克唑替尼组的有效率只有50%。用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。
合成路线
从化合物S-1出发，经过溴代反应得到化合物S-2，随后和苯肼S-3通过Fischer吲哚合成法得到四环化合物S-4。随后DDQ氧化得到芳香酮化合物S-5。S-5在吡啶盐酸盐高温反应，脱除芳环上甲基醚保护，随后Tf保护酚羟基，再和S-8经过亲核芳香取代反应得到化合物S-9。得到S-9以后，在Pd催化下和炔烃经过Sonogashira偶联反应得到炔烃化合物，TBAF脱除硅基保护得到S-10，最后氢化还原炔基得到Alecensa(Alectinib，艾乐替尼)。
合成路线参考J. Med. Chem. 2011, 54, 6286. & WO2012023597
3 布吉他滨（Brigatinib，AP26113）
布吉他滨Brigatinib作为一款ALK的强效抑制剂，在2017年4月28日，美国FDA加速批准上市，用于治疗用于恶唑烷治疗后的进展Creutinib不能耐受ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌。布吉他滨Brigatinib能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长，在体外与体内试验中，brigatinib都彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国 FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。
药物信息
临床疗效
布吉他滨一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，临床研究证明，布吉他滨联合抗EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼(又名卡布宁奥希替尼)耐药，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
关于EAI-045对C797S / T790M / del19三重突变的非小细胞肺细胞是否有效的问题，研究人员筛选了30种药物来鉴定他们针对C797S / T790M / del19三重突变NSCLC细胞的活性，并发现ALK抑制剂布吉他滨（brigatinib）显示出这样的活性。布吉他滨不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且通过实验发现布吉他滨对C797S / T790M / del19三重突变NSCLC细胞以及T790M / del19双突变NSCLC细胞也有活性。因此，布吉他滨很可能因为克服C797S突变耐药，而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”。
布吉他滨刚好克服了ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性。它是一种酪氨酸酶抑制剂，具有抗多种激酶（包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3）以及表面生长因子受体（EGFR）缺失和点突变的活性。在体外布吉他滨对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
合成路线：
从邻碘苯胺出发，在Pd催化下与二甲基氧化膦反应，形成C-P键得到化合物S-3，其在碱的参与下与化合物S-4经过亲核芳香取代反应得到化合物S-5。化合物S-6和S-7经过亲核芳香取代/氢化还原得到化合物S-9。随后S-9与S-5经过亲核芳香取代反应得到brigatinib(Alunbrig, 布吉他滨)。
参考：WO2016065028A1
1. 第三代ALK抑制剂—劳拉替尼（Lorlatinib）
第三代ALK抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼），它是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）
2018年2月12日，辉瑞宣布FDA受理了lorlatinib用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者的上市申请，并授予了优先审评资格。lorlatinib预计在今年8月可获批上市。
药物信息
临床疗效
第三代ALK抑制剂–Lorlatinib。作为新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，lorlatinib专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它ALK抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变，在2期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的持久疗效。
该试验包含了275名NSCLC患者，根据生物标志物（ALK阳性或ROS1阳性）和之前的治疗被归为6个队列。试验数据表明：Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性患者中的总缓解率（ORR）为90%，同时其颅内总缓解率（IC-ORR）为75%；
对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者，不管是否有过化疗，Lorlatinib治疗的总缓解率为69%，颅内总缓解率为68%；在既往以非克唑替尼ALK抑制剂治疗过的ALK阳性患者中，不管是否有过化疗，其总缓解率为33%；而对于ROS1阳性患者。不管以前是否接受过治疗，其总缓解率为36%。
2. Entrectinib（RXDX-101）
Entrectinib 是一款在研的新型、口服有效的、具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带 NTRK1/2/3(编码 TRKA/TRKB/TRKC)、ROS1 和 ALK 融合基因突变的实体瘤患者。值得一提的是，entrectinib 可以通过血脑屏障，该药是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性中枢神经系统(CNS)疾病具有疗效的 TRK 抑制剂，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity)。
目前，entrectinib 正处于 II 期临床研究 STARTRK-2，该研究是一项全球性、多中心、开放标签研究，采用一组设计来对患者肿瘤样本中的相关靶标进行筛查。这种筛查模式，旨在充分利用 entrectinib 在横跨一系列不同类型肿瘤和分子靶标中已被证明的初步疗效。根据此前公布的 I 期临床研究数据，entrectinib 在携带 NTRK、ROS1、ALK 融合基因突变阳性的颅外疾病患者(n=24)中实现了高达 79% 的客观缓解率(ORR)，并且在中枢神经系统(CNS)疾病的患者中也实现了完全的、可持续的缓解。
3. Ensartinib（X-396）
Ensartinib代号为X-396，性状为胶囊，由贝达药业控股子公司美国Xcovery Holding Company LLC开发。Ensartinib是针对肺癌治疗的新一代ALK抑制剂，具有抗ALK的活性，用于治疗有ALK突变的肺癌患者，此外也可靶向MET、ABL、Axl、EPHA2、LTK、ROS1和SLK。
与之前ALK的靶向药物相比较，Ensartinib的不良反应小于克唑替尼，ALK活性远比克唑替尼强，对脑转移患者的疗效强于克唑替尼，但数据仍不充分，目前无法与其它二代ALK-TKI的入脑能力比较，对脑膜转移患者的疗效应该欠佳。Ensartinib可以对付色瑞替尼的耐药突变F1174、L1152、1151Tins和T1151M，对G1202R突变也有中等活性。就目前的数据推测，Ensartinib可应用于克唑替尼或色瑞替尼耐药且非脑膜转患者。
2018年3月，美国癌症研究协会发布了小细胞肺癌新药Ensartinib的临床II期实验报告，结果显示：以Ensartinib与克唑替尼作对比，服用克唑替尼治疗的患者有效率是69%，而Ensartinib对ALK阳性患者的疾病控制率达到了81.7%，80%的患者肿瘤消退。
4. 第四代ALK抑制剂——洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)
TPX-0005(洛普替尼)是由TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，据TP Therapeutics公司在2016年AACR年会报告称，TPX-0005不仅是一种广谱的ALK突变抑制剂，还可通过抑制SRC克服原发耐药及转移性特征，并且特别具有解决临床上ALK耐药机制的潜力，包括继发性耐药突变、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。该药将为临床治疗提供新的机会，抑制ALK、ROS1或TRK家族在实体恶性肿瘤中的异常信号传导，克服难治性患者的多重耐药性机制。
2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
临床疗效：
洛普替尼(Ropotrectinib，TPX-0005)作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂获得初步临床效果：14名ALK NSCLC，4名患者稳定。对未经ROS1-TKI治疗的总有效率为70%;对ROS1-TKI耐药的总有效率为11%。对于NTRK融合阳性实体瘤，包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤，洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力;洛普替尼耐受性良好，接受治疗的患者出现的不良事件大多为1-2级，在可接受范围内。
TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。
结语
ALK阳性NSCLC患者虽然在使用第一代克唑替尼治疗初期显示出很好的疗效，但不可避免的耐药问题极大地限制了其临床应用。新型 ALK 抑制剂不仅可以克服克唑替尼的耐药突变，并在各期临床试验中显示出对中枢系统疾病转移的患者有较好的疗效。新一代ALK 抑制剂层出不穷，为 ALK 阳性的患者提供了更多的治疗选择。但如何根据耐药突变选择合适的新型 ALK 抑制剂、是否可取代克唑替尼作为一线治疗、ALK 抑制剂与化疗或免疫治疗的联合方式以及新型 ALK 抑制剂耐药等一系列问题，仍有待临床进一步深入研究。我们期望在精准靶向治疗的指导下，ALK 阳性 NSCLC 患者能够得到更高效、更安全的 ALK 抑制剂的治疗，进而更好地延长生存时间，改善生活质量。
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