药品加速批准：达到目的了吗？

原文作者：Alasdair Breckenridge / Lawrence Liberti

中文翻译：储旻华

通过使用基因组技术表征疾病，科学家们已经开发出了新一代药物，为治疗方法有限的疾病，如生物标志物阳性的癌症、多发性硬化症和丙型肝炎，带来治愈或者长期缓解的希望。鉴于这些药物在所针对患者上的成功，医疗专业人员和患者积极推动监管机制，以提供比标准监管途径更简单的途径，让用于未被满足医疗需求的新药物能够更方便地获得批准。监管机构已经做出回应，设计出审批路径，用以加速药物开发、提交和评价，同时继续确保质量、安全性和有效性。

这些加速方法，如突破性治疗指定、加速批准和有条件上市授权，统称为加速监管途径（facilitated regulatory pathway，FRP）。FRP适用于解决未被满足的医疗需求和/或治疗严重的致人衰弱的疾病的创新型药物。临床和监管流程通常关注最有可能取得疗效的、明确定义的人群；然后可以使用迭代评估，扩大可治疗的人群。加速审批决策通常是基于替代终点，而不是更难获得的临床终点。2015和2016年，欧洲药品管理局（EMA）32%的监管批准，FDA 64%的监管批准，以及日本药品和医疗器械管理局（PMDA）46%的监管批准使用了FRP。

FRP理念的核心在于，在监管审批时接受比标准监管程序更大程度的不确定性，因此需要在产品上市后收集额外的安全性和有效性信息。而后者正是FRP的批评者们所反对的，他们强调需要更广泛的上市前临床信息，并指出在标准监管途径中，常规的III期试验有着高失败率，以此预测FRP所需要的未被很好控制的上市后研究可能会失败。批评者们进一步指出，上市后的承诺往往没有很好地被遵守，而且大多数监管机构都已经存在流程，可以基于同情用药或者患者项目让急需的患者使用未获得上市批准的药物，因此质疑是否需要FRP。

监管机构应当鼓励公司开展测试价值结果的临床试验。这些数据是HTA和支付方所需要的。这些终点可以是生活质量数据或信息，用于以支持医疗资源的有效使用。

在FRP临床试验中，监管机构应强调确保患者依从性的重要性。在这些临床试验中，许可批准是基于较小型的适用于临床的数据，用来支持安全性和有效性证据。因此，上市许可的申请方需要回答这个问题：“在这个试验中，你采取了那种可靠的方法来确保依从性？”

监管机构应确保，上市后研究作为加速批准的一部分，被及时地开展并完成。这些研究应该以类似于上市研究的严格度来开展和被分析。在美国联邦公报（Federal Register）发布的FDA数据指出，在规定的时间内，最多完成了80%的上市后要求和承诺。EMA没有发布类似的数据，但有趣的是，EMA还没有撤销过任何基于FRP法规所授予的产品许可。在违反时间表时，只有施加经济处罚或者采取行动撤销监管批准，才能改善遵守承诺的情况。另一个值得欢迎的做法是，监管当局和公司就上市后研究达成切实可行的完成期限。

监管机构和HTA都应该接受有效性或安全性的经验证的替代指标。最后，如果根据FRP法规批准的新药未能达到最初的期望，则应该有策略限制其使用或者将其从市场上撤出。

HTA当前的作用是比较新产品与现有产品的临床和成本效益，以便为支付方提供建议。但是，对于RFP，应该有额外的要求。HTA应该就合适的临床研究设计，包括终点的选择，向公司提供建议，理想的情况是和监管机构共同提出建议。HTA和监管机构之间的合作可能会扩大，甚至可能在像意大利药品管理局（AIFA）这样的联合机构中使用两者的价值数据库。

尽管按照大多数标准监管程序，HTA审查发生在监管审查程序完成后，但情况并非总是如此。例如，在澳大利亚，HTA和监管审查同时进行，以便支付方能获得一个新产品的综合评估。在哥伦比亚，这个同时审查的概念更进一步。有人提议，如果HTA审查的结论是负面的，那么监管机构（INVIMA）可能将不被允许批准这个产品，这可以节省开支，但同时也导致患者无法获得重要的新药。

对于标准的监管途径，公司需要根据各个市场的要求制定开发计划和定价策略。如上所述，对于FRP，公司应考虑设计出能同时满足监管机构和HTA结果的临床试验。基于FRP批准的药物定价很复杂，各种形式的管理准入协议（MEA）代表着一种可能的解决方案。参与FRP的公司和支付方达成MEA，以分担由于潜在不确定性所造成的财务风险。

这些计划有不同的名称，比如风险分担，基于疗效的协议，或者共同支付等，这个药物只有在对于某个患者有效的情况下，支付方才付费给公司。所有这些方案的目标都是一样，使患者可以更早地获得重要的新药，同时增加监管机构和报销决策的确定性。

在验证性研究成功完成之前，参与FRP的公司被要求就这些药物提供价格优惠。与之相反，在商定的终点得到确认后，支付方会增加补偿。更进一步，有人建议，所有通过FRP获得批准且费用大于每年10万美元（或其他的预定义的数字）的药物应该在上市后1-2年进行正式的经济学分析，该分析由一家独立的、中立的评估机构进行。评估经费可以从公司支付给监管机构和HTA用于评估的费用中支付。

为了使FRP变得更加可行，更多地了解通过FRP途径新获批药物的临床有效性、安全性和价值的不确定性是非常必要的。一个新药物的上市始终需要平衡它的受益-风险和价值。FRP会增加更多的不确定性，这可能会带来新的挑战。尽管如此，这些问题可以通过多方利益相关者的互动，以及接受上市后评估的新方法来缓解。通过解决本文所提出的问题，监管机构、公司和支付方可以在方法上更加一致，确立通过FRP途径批准新药的地位。

参考文献

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