【有机】经由高速[3,3]- Sigmatropic重排的芳烃氰烷基化反应

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α-芳基腈及其衍物在药物和天然产物中有着广泛分布。通过简单的水解或还原，α-芳基腈可以转化为α-芳基酰胺、α-芳基羧酸、α-芳基酮、β-芳基伯胺等重要的有机合成子。因此，α-芳基腈的制备成为合成化学的重要研究方向。

1991到1996年期间，Walters及其合作者发现：烯丙基乙烯基胺在高温下可发生重排（eq 1），能垒较高（34.6 kcal/mol）；而烯丙基烯酮亚胺则可以在室温下发生重排（eq 2），能垒较低（17.7 kcal/mol）（J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11618）。作者推断烯酮亚胺结构的张力在重排中得以释放是该[3,3]-sigmatropic重排能够较容易发生的原因。但随后30年里，有关张力释放促进重排的研究鲜有报道。其原因可能是缺少有效构建含有烯酮亚胺结构的重排前体的方法。近期，浙江师范大学彭勃课题组意外发现二芳基亚砜与烷基腈在亲电试剂和有机碱的作用下，可以发生自氧化还原偶联反应，从而实现了α-芳基腈的制备（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4211.）机理研究表明，该反应经历了中间体烯酮亚胺硫鎓盐IM1的[3,3]-sigmatropic重排过程（eq 3），且该重排过程能垒较低（仅11.0 kcal/mol）。不难看出，该反应正是张力释放促进的重排反应。随后，该课题组应用同样的策略，通过引入α-Sn取代的烷基腈，直接构建重排前体（烯酮亚胺硫鎓盐IM1），实现了不同总类芳基亚砜的氰烷基化反应（Org. Chem. Front., 2018, 5, 1756. Inside front cover）。

基于上述研究，该课题组将注意力转移到芳基高价碘领域。不难设想，将氰烷基亲核试剂引入到具有亲电性的芳基高价碘，将有可能构建同样具有张力的烯酮亚胺芳基碘中间体IM2（eq 4）。通过张力释放，IM2重排转化为邻碘α-芳基腈（eq 4）。基于这一设想，该课题组近期发展了芳基高价碘邻位氰烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9078.）浙江师范大学硕士研究生田俊菘为该论文第一作者，课题组黄鑫博士和中国科学院大学汪志祥研究员为该论文共同通讯作者。

研究之初，课题组考察了不同种类氰烷基亲核试剂，惊喜地发现α-Sn取代的烷基腈能够实现期待的反应。进一步条件优化，发现该反应能够在惊人的低温下（-100 °C）、极短时间内完成（10 s）。该反应是第一例能够在如此低温下、短时间内完成芳烃氰烷基化的反应。

在最优条件下，反应具有优异的官能团兼容性。容易被芳基高价碘氧化的官能团（富电子烯烃、芳烃），在反应中被兼容下来。传统氰烷基化反应难以兼容的亲电性卤代烷烃、卤代芳烃，在该反应中同样被兼容下来。优异的官能团兼容性，可能是由于极低的反应温度和极短的反应时间拟制了副反应的发生。

产物中被保留的芳基碘以及引入的氰烷基都具有良好的官能团衍生性。反应产物经过简单修饰，可以给出一系列1,2-二取代芳烃，其中包括药物前体TUG-488和抗炎药物Diclofenac，双氯芬酸钠。 

中国科学院大学汪志祥研究员通过理论计算研究了反应的整个过程。发现关键的[3,3]-sigmatropic重排步骤能垒只有2.1 kcal/mol。理论计算的结果与实验事实相互吻合。由此，彭勃课题组再次利用张力释放促进重排的策略，发展了芳烃氰烷基化反应。

该论文作者为：Junsong Tian, Fan Luo, Chaoshen Zhang, Xin Huang, Yage Zhang, Lei Zhang, Lichun Kong, Xiaochun Hu, Zhi-Xiang Wang, Bo Peng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Selective ortho C−H Cyanoalkylation of (Diacetoxyiodo)arenes through [3,3]-Sigmatropic Rearrangement

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9078, DOI: 10.1002/anie.201803455

导师介绍

彭勃

http://www.x-mol.com/university/faculty/41618

汪志祥

http://www.x-mol.com/university/faculty/23714

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