1. 试验药物
ASP2215是FLT3/Axl抑制剂，本试验适应症是急性髓系白血病。
2. 试验目的
主要目的是在一线AML治疗后复发或难治的携带FMS样酪氨酸激酶（FLT3）突变AML受试者中测定ASP2215治疗较补救化疗的临床获益，以总生存期（OS）表示。
3. 试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期： III期
设计类型：平行分组
随机化： 随机化
盲法： 开放
试验范围：国际多中心试验
试验人数：总体318人，中国220人
4. 入选标准（必须全部符合）
1. 在进行任何研究相关程序（包括停止禁用药物治疗，如适用）前，受试者或法定代理人应签署机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）批准的知情同意书和符合国家法规的保密条款。
2. 受试者签署知情同意书时，依据当地法律，被认为是成年人（例如在中国，年龄≥18岁）。
3. 治疗机构对受试者进行病理学审查，其诊断结果符合世界卫生组织分类[Swerdlow et al, 2008]中的原发性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）继发性AML。
4. 受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发（参考附录12.6，治疗种类定义）。
● 一线AML治疗难治定义为：
a. 初始治疗后受试者未达到CR/CRi/CRp。适合进行标准治疗的受试者应接受至少1个周期的蒽环类药物治疗（含所选诱导方案中标准剂量的诱导治疗）。不适合进行标准治疗的受试者应按照研究者评估结果接受至少1组完整的诱导治疗（最佳选择治疗），以诱导受试者产生缓解。
● 第一次治疗后血液学复发，并且未针对该次复发进行治疗，定义为：
a. 受试者一线治疗必须达到CR/CRi/CRp（按照[Cheson et al, 2003]定义，见第5.3节），并且血液学复发。
5. 由中心实验室检测确认受试者骨髓或全血FLT3突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的试验结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室检测结果入组受试者。如果当地实验室检测结果显示受试者有以下任何FLT3突变类型，则可以入组：FLT3内部串联重复（ITD）、FLT3酪氨酸激酶域（TKD）/D835或 FLT3-fTKD/I836。
6. 受试者ECOG体力状态评分≤2。
7. 研究者评估后认为受试者适合接受事先选定的补救化疗。
8. 受试者的临床实验室检查结果应符合以下标准：
● 血清天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5 x正常值上限（ULN）。
● 血清总胆红素≤1.5 x ULN
● 血清肌酐≤1.5 x ULN，或采用肾脏疾病饮食改良简化公式[Levey et al, 1999]估算的肾小球滤过率> 50 mL/min。
9. 受试者适合口服研究药物。
10. 女性受试者应符合下述要求之一：
● 无生育能力：
● 筛选前绝经（定义为至少1年没有月经），或
● 证实已行绝育手术（筛选前至少1个月）
● 或，如果具有生育能力：
● 同意在研究期间以及研究药物末次给药后60天内避孕，且
● 筛选时尿妊娠试验呈阴性，且
● 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，如果与异性发生性行为，同意始终使用有效的当地公认的除屏障避孕法之外的另一种标准避孕方法。
11. 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得哺乳。
12. 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得捐献卵子。
13. 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者及其具有生育能力的女性伴侣应使用高度有效的当地公认的除屏障避孕法之外的另一种标准避孕方法。
14. 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者不得捐献精子。
15. 受试者同意在治疗期间不参加其它干预性研究。
5. 排除标准（必须全部不符合）
1. 受试者被诊断为急性早幼粒细胞白血病。
2. 受试者患有BCR-ABL阳性白血病（慢性髓性白血病急变）。
3. 受试者既往接受其它肿瘤（除MDS）化疗后出现继发性AML。
4. 受试者在二线或之后的治疗中出现血液学复发，或接受过针对难治性疾病的挽救治疗。
5. 受试者具有活动性中枢神经系统白血病。
6. 受试者被诊断出另一种恶性肿瘤，除非无病生存期至少为5年。对于非黑色素皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤样病变经治受试者（不考虑其无病生存期），如果已完成根治性治疗，则有资格参加研究。对于患有局限于前列腺内的前列腺癌且无疾病复发或进展证据的受试者，如果已经开始接受激素治疗或是手术切除了恶性肿瘤或已行根治性放疗，则有资格参加研究。
7. 受试者既往接受过ASP2215或其它FLT3抑制剂（除了一线治疗方案中作为诱导、巩固和／或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林）治疗。
8. 受试者存在具有临床意义的凝血异常，例如弥漫性血管内凝血。
9. 受试者在研究首次给药前4周内进行过大手术。
10. 受试者在研究首次给药前4周内进行过放疗。
11. 如果受试者患有纽约心脏协会（NYHA）3级或4级充血性心力衰竭，或既往有NYHA 3级或4级充血性心力衰竭病史，除非其在进入研究前1个月内进行的超声心动图筛选中左心室射血分数（LVEF）≥45%，否则不得参加研究。
12. 根据中心读图结果，筛选时受试者的3次Fridericia校正QT间期（QTcF）的平均值>450 ms。
13. 筛选时受试者有QT间期延长综合征。
14. 筛选时受试者有低钾血症或低镁血症（定义为检查结果低于正常值下限[LLN]）。
15. 受试者需要合并使用细胞色素P450 (CYP) 3A强效诱导剂。
16. 受试者需要合并使用P-糖蛋白（P-gp）强效抑制剂或诱导剂，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
17. 受试者需要合并使用血清素5-羟色胺受体1（5HT1R）或5-羟色胺受体2B（5HT2BR）或σ非特异性受体的靶向性药物，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。
18. 受试者有无法控制的活动性感染。
19. 已知受试者感染了人免疫缺陷病毒。
20. 受试者患有活动性乙肝或丙肝或其它活动性肝脏疾病。
21. 研究者认为受试者存在任何不适合参加研究的情况。
22. 受试者具有活动性的具有临床意义的GVHD或正在使用治疗GVHD的全身性皮质类固醇类药物。
23. 受试者具有除下述之外的FLT3突变：FLT3-ITD、FLT3-TKD/D835或FLT3-TKD/I836
不允许实行排除标准豁免。
6. 研究者信息
|
序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
省份 |
省份 |
|
1 |
中国医学科学院血液研究所血液病医院 |
王建祥 |
天津市 |
天津市 |
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2 |
广东省人民医院 |
杜欣 |
广东省 |
广州市 |
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3 |
北京协和医院 |
李剑 |
北京市 |
北京市 |
|
4 |
华中科技大学同济医学院附属同济医院 |
周剑峰 |
湖北省 |
武汉市 |
|
5 |
青岛大学医学院附属医院 |
赵春亭 |
山东省 |
青岛市 |
|
6 |
浙江大学附属第一医院 |
金洁 |
浙江省 |
杭州市 |
|
7 |
北京大学人民医院 |
江浩 |
北京市 |
北京市 |
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8 |
首都医科大学附属北京友谊医院 |
王昭 |
北京市 |
北京市 |
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9 |
中国人民解放军总医院 (301) |
刘代红 |
北京市 |
北京市 |
|
10 |
北京大学第三医院 |
克晓燕 |
北京市 |
北京市 |
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11 |
河南省肿瘤医院 |
魏旭东 |
河南省 |
郑州市 |
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12 |
中山大学附属第一医院 |
李娟 |
广东省 |
广州市 |
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13 |
吉林大学第一医院 |
高素君 |
吉林省 |
长春市 |
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14 |
山东省立医院 |
王欣 |
山东省 |
济南市 |
|
15 |
安徽省立医院 |
刘欣 |
安徽省 |
合肥市 |
|
16 |
福建医科大学附属协和医院 |
胡建达 |
福建省 |
福州市 |
|
17 |
中南大学湘雅三医院 |
刘竞 |
湖南省 |
长沙市 |
|
18 |
南方医科大学南方医院 |
张钰 |
广东省 |
广州市 |
|
19 |
西安交通大学第一附属医院 |
张梅 |
陕西省 |
西安市 |
|
20 |
上海交通大学医学院附属瑞金医院 |
李军民 |
上海市 |
上海市 |
|
21 |
华中科技大学同济医学院附属协和医院 |
胡豫 |
湖北省 |
武汉市 |
|
22 |
中国医科大学附属第一医院 |
李艳 |
辽宁省 |
沈阳市 |
|
23 |
苏北人民医院 |
顾健 |
江苏省 |
扬州市 |
|
24 |
南京鼓楼医院 |
陈兵 |
江苏省 |
南京市 |
|
25 |
上海交通大学医学院附属同仁医院 |
刘立根 |
上海市 |
上海市 |
|
26 |
贵州医科大学附属医院 |
王季石 |
贵州省 |
贵阳市 |
|
27 |
北京大学国际医院 |
江滨 |
北京市 |
北京市 |
|
28 |
漳州市医院 |
林聪猛 |
福建省 |
漳州市 |
|
29 |
兰州大学第二附属医院 |
张连生 |
甘肃省 |
兰州市 |
|
30 |
中山大学孙逸仙纪念医院 |
聂大年 |
广东省 |
广州市 |
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