在2018“Best of ASCO（BOA）”中各路肿瘤大咖齐聚一堂，一同回顾与探讨今年ASCO大会的研究进展。值此之际，泛生子携手肿瘤专家通过“泛生子基因卫星会”一同梳理、回顾ASCO大会基因检测相关进展。卫星会上，【肿瘤资讯】有幸采访到北京大学肿瘤医院沈琳教授、北京大学国际医院梁军教授，以及山东省肿瘤医院朱慧教授、北京大学肿瘤医院彭智教授和中国人民解放军总医院刘哲峰教授，与我们分享精准医学的新风向和新动态。
肿瘤的免疫治疗进步很快，如能通过有效筛选标志发现潜在获益患者，可促进免疫治疗更有效地发挥作用。请您谈谈基因检测在筛选潜在免疫治疗获益患者中的作用？
北京肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
消化肿瘤内科主任
I期临床病房主任
任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长及内科组组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务
一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究，担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。
沈琳教授：近年来，肿瘤免疫治疗发展迅猛。对于免疫治疗敏感的肿瘤，全外显子组检测（WES）的需求并不十分强烈，但对于胃肠肿瘤等对免疫治疗敏感性稍差的癌种，这方面的研究显得尤为迫切。在胃肠肿瘤中，对免疫治疗敏感人群的选择要求非常高。目前结直肠癌、食管癌和胃癌的初步临床研究显示免疫单药治疗的有效率不到20%，故临床上需要依靠基因检测选择合适的获益人群。基于目前《Cell》杂志所发表的20多篇研究来看，免疫环境的异常与患者人群的基因谱相关，这就要求我们在临床实践中进行更多相关的分析，包括已知信息（如高度微卫星不稳定性[MSI-H]、肿瘤突变负荷[TMB]）、整体基因谱以及特殊基因的变化，在更多临床积累与分析后再开展进一步的转化研究。目前，全外显子组检测（WES）可能是更好的选择，但也要综合考虑价格因素与可行性，所以目前一个大Panel肯定是需要的，但如果是小Panel或者非选择的小Panel可能是不够的。
目前认为，肿瘤突变负荷（TMB）能很好的预测免疫治疗反应，其中血液肿瘤突变负荷（bTMB）更是当前的热点。请您谈谈TMB及bTMB在肿瘤免疫治疗中的意义？
TMB在免疫治疗中的意义
沈琳教授：大量研究数据显示TMB可以作为生物标志物预测免疫治疗的疗效，TMB高的患者有可能形成新抗原，而新抗原的形成与PD-1/PD-L1的疗效是明确相关的。所以，TMB是目前免疫治疗中的重要指标，临床实践发现，对于MSI-H的患者，其TMB基本上都大于10（mut/mb），这类患者使用免疫治疗是有效的。同时，我们还发现如POLE、POLD1突变的人群，其TMB要远高于MSI-H的患者，而这部分患者对免疫治疗的响应也较好。因此，TMB高的胃肠道肿瘤患者也很有可能是免疫治疗的获益人群，这在其他实体瘤中已得到证实，但在胃肠道肿瘤仍需更多的临床研究来支持。
TMB的cut-off值如何界定，是否如非小细胞肺癌的10（mut/mb）就足够？我认为不一定。另外，TMB的高低是检测多少个基因得到的？国际上有文章报道在进行几十万个基因检测时发现，胃癌是一个TMB非常高的瘤种，但在临床实践中使用panel进行检测时TMB并没有那么高。因此，临床检测的基因数量是否足够，值得我们思考。胃癌作为中国的高发肿瘤，其复杂性远远超过其他肿瘤，所以这一领域仍需要积累经验。如果国内的基因检测公司能够积累更大的样本量基因谱，那么我们能真正测算中国患者中前10%/15%/20%人群的TMB表达情况以及对免疫治疗的响应状态，这是很有意义的。
北京大学国际医院 副院长
北京大学国际医院 肿瘤中心主任
北京大学肿瘤医院 大内科副主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员、中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员等职务。任《中国肿瘤临床》编委、《临床肿瘤学杂志》编委、《中华肿瘤防治杂志》编委、《The oncologist》编委、《实用肿瘤杂志》等多部杂志编委
梁军教授：在免疫治疗如火如荼的发展过程中，我们既看到很好的疗效，也发现许多亟需解决的新问题，如免疫治疗的获益人群、免疫治疗的疗效评价、免疫治疗联合其他治疗模式（靶向治疗、化疗）等。其中，要确定免疫治疗的获益人群就需要明确相关的biomarker，如PD-1的表达与否以及数值高低、免疫评分(CPS，联合阳性评分)和肿瘤突变负荷（TMB）都是目前研究火热的biomarker。
对于TMB，基于肠癌的研究发现，MSI-H的患者，其TMB越大，对免疫治疗的响应越好。这一发现已扩展到其他肿瘤，如最近在胃癌的研究上也观察到TMB越大，免疫治疗的疗效越好。因此，TMB这一指标经过多个重要临床研究的考验，很可能是非常好的免疫治疗biomarker，未来仍需进一步扩大研究以证实其科学性与准确性。当然，我认为免疫治疗的疗效预测可能需要综合的指数来评判，而不仅仅单靠TMB一个指标，例如结合PD-1的表达、CPS等，这需要进一步的临床研究与探索。
bTMB在肿瘤免疫治疗中的意义
沈琳教授：众所周知，液体活检的可获得性比组织活检要好，且创伤小、可动态监测。但利用血液中的ctDNA来检测TMB，虽然其结果目前也许还不能与组织样本的结果相比，但是bTMB是一个非常好的方向，未来应积累更多标本，与患者最终的治疗效果进行匹配性分析，以得到一个新的、更好的biomarker。泛生子公司在这方面的工作走在了前列，希望能尽早看到有意义的研究结果。
梁军教授：随着基因检测技术的发展，我们能从血液的二代测序（NGS检测）中发现遗传信息的重要变化。在患者的动态观察中，组织病理检测是很好的选择，但即时性较差。因此，在血液中进行NGS检测是非常重要的，我们也称之为液体病理检测。bTMB检测非常重要，也极具发展前景。临床医生应积极和泛生子等基因检测公司携手把这一科学研究做好，进一步提高bTMB与实体瘤组织病理的相符程度。
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测因方便、损伤小而备受青睐，请谈谈它在肿瘤的整体诊疗过程中的作用？现有ctDNA检测技术及各自特点？
山东省肿瘤医院放疗科特需病房副主任医师
兼任中国抗癌协会放疗专业委员会肺癌学组委员、中国抗癌协会放疗专业委员会青年副主任委员、山东省抗癌协会放疗专业委员会青年副主任委员
研究方向为肺癌的临床和转化医学研究，以
第一作者和通讯作者论著近20篇，SCI收录17篇。主持科技部重点项目子课题、山东省自然基金面上项目、 山东省科技攻关项目及CSCO基金项目
朱慧教授：液态活检在肺癌领域中的应用已经非常广泛，也得到了大家的认可，与组织活检这一金标准相比也有其自身的优势，如易获得、可反复监测，真正实现全程的动态监测。这种无创的检测可用于耐药基因的筛查、病情的全程监测以及疗效的监控。
未来，液态监测可用于早期肺癌人群的筛查、术后辅助化疗的人群选择（通过外周血中ctDNA的含量选择高危人群），还有耐药基因的筛查。另外，目前泛生子开展非小细胞肺癌的达尔文计划，通过液态活检技术对患者进行多次免费检测，能实现晚期患者驱动基因的监测，同时能监控治疗疗效，并在出现耐药后对耐药基因进行检测，还能对复发转移等标志物进行检测，这些都非常具有实际意义。
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科副主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员、北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员、北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员、中国老年肿瘤学会（CGOS）姑息与康复分委会常务委员等职务
获解放军总医院十杰青年
刘哲峰教授：目前针对液体活检，尤其是血液中ctDNA的检测方法，主要有：传统的ARMS-PCR、最新的高灵敏度ddPCR以及NGS二代测序法。这几种方法有各自的特点，包括检测范围、检测灵敏度、经济费用，临床上需要根据患者的情况进行选择。一般来说，对于已知的药物敏感基因或耐药基因进行单基因的位点检测，推荐使用ddPCR法，其灵敏度更高、时间更短、费用更低。而针对未知基因进行筛选则更推荐NGS法，其优点是能提供更大的信息量，给临床提供更多选择，但费用相对较高，时间较长，需要医生与患者耐心等待。因此，应该根据不同的患者情况与不同的疾病需求选用相应的ctDNA检测方法。
精准医学时代，基因检测在消化道肿瘤和肺癌中的应用
在消化道肿瘤中的应用
北京大学医学部和北京大学优秀博士后
现就职于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
兼任中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
主持包括国家自然科学基金、中国博士后基金、北京市自然科学基金等多项科研基金项目，以第一作者发表SCI收录论文近10篇，获得国家发明专利1项，参译医学专著2本。2016年度华夏医学科技奖一等奖
彭智教授：消化道肿瘤涵盖了多个瘤种，每个瘤种都不尽相同。基因检测在消化道肿瘤的应用，最早应追溯到胃肠间质瘤，c-kit突变、PDGFR突变都与治疗疗效、诊断密切相关。后续拓展到结直肠癌的KRAS、NRAS 和 BRAF 等突变检测，以及胃癌 HER2 的检测等。
随着基因检测技术的不断进步以及肿瘤生物学行为与分子机制的不断发展，临床上需要进行更多的基因检测，包括对于诊断与治疗的补充，如PD-1单抗的疗效判断：哪些患者是获益人群，哪些患者可能发生超进展，哪些患者是无效的，哪些患者会发生继发耐药等，分子检测都能提供提示性信息。实际上，目前的常规诊疗仍未跟上，很多信息是研究性质的，并未在指南规范中提到。去年FDA批准PD-1抑制剂用于MSI-H或DNA错配修复缺陷（dMMR）的患者，这是首次通过分子检测、不限瘤种地批准药物上市，是分子检测领域重大的里程碑。
今年ASCO讨论了很多通过液体活检检测ctDNA、循环游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和bTMB的议题。对于肿瘤的药物治疗，特别是在耐药问题、后续药物的选择问题，以及bTMB如何指导PD-1单抗治疗方面都有一些新进展。随着技术的不断进步，更多的分子检测产品会运用到肿瘤的诊断和治疗，特别是在动态监测过程中会出现更多的新产品、新方法。
在肺癌中的应用
刘哲峰教授：目前，靶向治疗的耐药机制研究主要集中在非小细胞肺癌领域，其中EGFR通路耐药机制的研究相对透彻。今年ASCO上，更多的研究热点集中在三代的EGFR TKI耐药后的耐药机制研究，以及ALK融合基因在一/二代ALK TKI耐药后出现的不同耐药模式。
针对EGFR通路，一/二代TKI耐药模式主要集中在以下三种情况：活化基因的突变；旁路的扩增和激活；细胞表型的转化。三代TKI奥希替尼的耐药模式与一/二代TKI基本一致，只是突变位点及其比例不同。一/二代TKI耐药后，最常见的突变位点是20外显子T790M突变，占比约为50%-60%；另外，15%-20%的患者会出现C-MET扩增；还有5%的患者会出现小细胞肺癌的转化。而三代TKI奥希替尼耐药后，目前占比最大的耐药位点是C797S的瞬时突变，其他的旁路激活与小细胞肺癌的转化也分别占有一定的比例，例如C-MET扩增约15%-20%，同时还有KRAS突变、BRAF突变、mTOR通路激活，以及小细胞肺癌表型的转化。因此，NGS检测在整个治疗过程与耐药阶段都具有重要的价值。
基因俱乐部新增两份重量级：
始发于微信公众号： 基因谷