全外显子测序（whole exome sequencing，WES）技术从科研工具转向临床诊断儿童遗传病不过几年光景，其在产前诊断中的应用业已成为遗传学等专业会议的热议话题。该技术是否已足够成熟？临床医生是否准备好迎接这项尖端技术的引入？且随小编慢慢看来~
在过去10年里，随着高通量测序技术的出现与发展，科研与临床医学领域的遗传学检测范围不断扩大，检测速度不断加快。时至今天，DNA测序技术不仅推进了遗传学研究，也被用于各种遗传疾病的检查。
以往对于产前超声检测发现异常的胎儿通常是采用核型分析进行遗传病的排查，其诊断率为8-10%；而后续通过Chromosomal MicroArray（CMA）等技术诊断也仅是提高了6%的诊断率。这意味着仍有许多其他超声异常的病例存在，而且这些未检出的病例仅能依靠有限的信息进行遗传咨询，这无疑使医生与准父母面临着巨大挑战。目前，国内外有一些小规模研究发现，WES在超声异常核型分析正常胎儿中诊断率可达20%-80%，这使得WES在改善超声异常产前诊断中的应用受到广泛关注。
不同于全基因组测序（WGS），全外显子测序（WES）关注基因组的外显子区域，即蛋白质编码区域，是目前更适用于临床的高深度测序技术。原因在于，外显子区域虽然仅占基因组1.5%的比例，包含22000个基因，但超过85%的孟德尔遗传病都与该区域有关。因此WES较WGS更具成本效益。此外，目前人类探明的基因组内区域是极其有限的。相比于WES，WGS虽然能够发现更多的基因变异，但会有相当一部分变异的意义是不明确的，有时候很难断定某些检测出的变异是否与表型相关。据此，产前WES是在满足成本效益前提下，能有效提高超声异常胎儿在发育过程中致病突变诊断率的方法，同时其也有助于发现与确诊部分疾病孕期的表型。但目前，WES在产前的临床应用仍面临着一定的挑战：
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如何短时间内进行大量的数据分析与解读；
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如何识别低外显率和可变表现度的疾病；
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针对未知意义的变异（VOUS），如何提供准确的预测与遗传咨询。
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WES不能检测非整倍体、多倍体、平衡易位、CNV等染色体异常；
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基因组部分区域，特别是GC富集区，WES难以有效覆盖，可能存在漏诊的状况；
因此，对于行产前WES的同时，核型分析、CNV检测仍是必须的；一代测序作为二代测序的验证手段仍不可避免。此外，与产前WES有关的多重伦理问题也已经引起了广泛关注。对于检测结果的告知与解释可能导致不必要的终止妊娠的发生，尤其是对于VOUS的知情同意仍然缺乏行之有效的方法与标准。
参考文献
[1] Jelin A C, Vora N. Whole Exome Sequencing: Applications in Prenatal Genetics.[J]. Obstetrics & Gynecology Clinics of North America, 2018, 45(1):69-81.
[2] Pangalos C, Hagnefelt B, Lilakos K, et al. First applications of a targeted exome sequencing approach in fetuses with ultrasound abnormalities reveals an important fraction of cases with associated gene defects[J]. Peerj, 2016, 4(Database issue).
来源：安诺优达
始发于微信公众号： 基因谷