文丨翱宇
首先要说明的是，今天编译文献中的研究数据并不是很多，仅做参考。
但是 鉴于EGFR基因阳性突变肺癌病人出现MET基因扩增的概率较大 ，以及较多数的病人都在使用 克唑替尼、卡博替尼、INC280 等 MET基因的靶向药物。
我们认为很有必要给大家编译该篇文献，并一起分析这里的问题，提出可能的解决方式：
MET基因扩增简介
先介绍一下最基本的知识，以让初次关注癌度的朋友也可以读得懂：
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌中的肺腺癌比较常见的基因突变是EGFR基因，这种基因突变的病人可以使用一代靶向药物特罗凯、易瑞沙等，以及三代靶向药物泰瑞沙。
但是 靶向药往往都会在一年左右耐药，耐药的原因是出现了新的基因突变，MET基因扩增就是其中一个机制。
MET基因扩增占EGFR第一代和第二代靶向药物获得性耐药的比例是5-20%，在EGFR第三代靶向药物的获得性耐药占比高达30%。
MET扩增导致的耐药可以使用EGFR靶点的靶向药物和MET靶点的靶向药物联合治疗。
克唑替尼 是针对一个针对ALK靶点的靶向药物，另外还有MET、ROS1等靶点，是一个大家很熟悉的靶向药物。
研究设计
这是一项来自荷兰的研究，只有 8个肺癌病人 ，都是 EGFR基因突变。
使用EGFR靶向药物之后出现了耐药，经过二代基因检测以及原文免疫荧光杂交（FISH）确定了是MET基因扩增。
这些患者有的使用过一代或二代药物，有的使用过三代药物，还有中间经过铂类化疗的，总之这8个病人虽然数量不多，但是基本上反映了现实中的治疗情况。
出现了MET基因扩增导致的耐药，那么逻辑就是联合用药，如特罗凯与克唑替尼联合，也有2个病人是单药克唑替尼，放弃了对EGFR靶点的打击。
大多数病人对药物的毒性是可控的，其中3个病人调整了克唑替尼的剂量，由于恶心和呕吐或腹泻，这些患者将克唑替尼的剂量降低为每日两次，每次200毫克。
一名病人停止治疗，所有病人中未观察到肝毒性和肺炎。
研究结果
现在我们来看结果：
1. 在使用克唑替尼治疗的8个病人中，4名病人的肿瘤病灶显著缩小，缩小超过了30%，也就是部分应答，但看这一点上似乎还不错。
2. 这8名病人的无进展生存时间仅为1.4个月（最短的是1.2个月，最长的是5个月），使用克唑替尼出现肿瘤病灶显著缩小达到PR的病人，这些病人的无进展生存期是3.5个月。
3. 有2个病人放弃了对EGFR靶点的打击，单独使用克唑替尼治疗，这2个病人相比靶向药物联合治疗的病人，临床获益上没有什么区别。
4. 所有病人的中位总生存期OS为5.9个月，比较奇怪的是有病人使用克唑替尼病灶缩小达到了PR状态，这些病人的总生存期并没有延长。
5. 有部分病人对克唑替尼呈现混合应答，也就是活检穿刺发现MET基因扩增的病灶在克唑替尼使用之后显著缩小，但是其他的病灶出现进展，还有病人出现了新的病灶，也就是 异质性是较为复杂的。仅有一个不能耐受克唑替尼副作用而停药的病人是所有病灶出现进展。
3个病人使用克唑替尼治疗之后，重新对增大的病灶进行重新穿刺活检，发现在所有的病灶里都有EGFR基因的激活突变，也就是最初的驱动基因一直还是存在的，但是FISH验证MET基因的拷贝数出现下降。
在第4个病人的病灶发现有MET基因的一个点突变（p.Y1248H），这个突变对第一类MET抑制剂如克唑替尼耐药，但是对第二类MET抑制剂如卡博替尼（XL184）是敏感的。
这个病人先是用铂类化疗联合PD-1帕博利珠单抗治疗，病情进展后使用了卡博替尼，不幸的是卡博替尼使用5天之后病情进展而终止治疗。
第6个病人在克唑替尼治疗前，使用数字PCR检测血液样本测T790M是阴性的，使用特罗凯联合克唑替尼之后病灶显著缩小（达到了PR），但是有一个病灶却是逐渐增大的，活检这个病灶发现了EGFR基因的T790M突变。不幸的是这个患者后续使用奥希替尼（AZD9291）并没有起效果。
一共有5个病人做了PD-L1表达，其中4个病人的PD-L1是高表达的（≥50%）。5个病人接受了PD-1治疗，所有PD-L1高表达的病人都使用了PD-1，但是没有一个病人对PD-1治疗产生应答。
也就是 EGFR突变的病人一定要好好把握好靶向药物这条思路，PD-1的这条路可能基本上不适合。没有最大化靶向药物的价值，这是很可惜的。
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总结分析
最后我们来看一下该研究所带给我们的启示：
除去一个不能耐受克唑替尼而停药的病人之外，所有检查有MET基因扩增的病人的病灶都显著缩小，但是不管是否对治疗产生应答，总生存期却没有区别，而且中位无进展生存期比较短。
这说明 在EGFR的靶向药物耐药上，存在MET基因扩增导致的耐药，但是也有其他的耐药原因，而且MET基因扩增和其他耐药机制不是互相排斥的，在空间和时间上是共存的。 这为后续耐药的问题解决增加了难度。
肺腺癌患者在经过EGFR靶向药物治疗之后，如果是MET基因扩增导致的耐药，那么不管是克唑替尼单药还是与EGFR靶点的靶向药物联合，那么治疗有效期往往较短。
这主要因为 肿瘤的异质性，也就是基因检测发现了MET基因扩增，但是还有其他的耐药原因没有被发现，而这些往往导致了病情进展，病人不能长期获益。
那么这就给我们摆出来了一个问题：
患者使用EGFR靶向药物耐药了，取那个病灶做基因检测？当然是取那个增长比较快的，但是如果同时有多个病灶呢？从这篇文章看，也许还不如用血液样本。
而且即便是组织测出来个结果，也不能掉以轻心，因为肿瘤的异质性往往导致联合靶向药物的有效时间较短，需要及早未雨绸缪。
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参考文献：
van Veggel B, et al., Crizotinib treatment for patients with EGFR mutation positive NSCLC that acquire cMET amplification after EGFR TKI therapy results in short-lived and heterogeneous responses, Lung Cancer (2018),
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