近日（2018年7月3日），国家食品药品监督管理总局发布了跟踪检查通报，哈尔滨某药企因现行处方工艺与注册批准的处方工艺不一致的问题，相关药品GMP证书被收回。检查中发现该公司主要存在注射用长春西汀现行处方工艺与注册批准的处方工艺不一致的问题。具体涉及的产品为注射用长春西汀，该产品原申报处方中，注射用长春西汀(规格：30mg)辅料甘露醇用量为每支270mg，现行处方中为每支75mg。此外，注射用长春西汀(规格：30mg)现行工艺与注册工艺相比，在配制、除菌过滤、冻干工艺方面存在不一致。
药品生产过程中，工艺处方是其生产的主要依据，决定着药品生产的产量及药品质量的持续稳定性，生产工艺经过前期复杂的研发过程以及严谨的工艺验证，一旦报批注册，就应该严格遵守，这是GMP的基本要求。但是由于现实原因或历史因素，很大部分生产企业仍存在生产工艺与监管部门批准的注册工艺不一致的情况；造成这一情况的原因基本分为三类：第一、当时技术要求低，研发深度不够，导致注册工艺不具有操作性。第二、企业为了技术保密，没有申报真实生产工艺，逐渐地，生产工艺和注册工艺偏离越来越远。第三、随着生产设备和物料供应商变化等外部因素，原来的注册工艺距离真实工艺差距逐渐变大。
工艺一致性核查风暴始末
早在2016年8月11日，CFDA就发布了“总局办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》的意见”，要求药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。2016年11月1日起，国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，其所生产的药品按假药论处。另外对实际生产工艺与批准生产工艺不一致的情况要求开展充分的研究验证：
生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》提出补充申请。
生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产，并按照要求提出补充申请，补充申请获批后，生产企业方可进行生产。
公告还指出药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作;未按时完成的，应停止生产。
随后，2016年12月23日，国家食药监总局药品审评中心发布《关于对已上市药品生产工艺信息登记模板公开征求意见的通知》。通知发布了中药、化学药品和生物制品的生产工艺信息登记模板(征求意见稿)，这一举措也暗示着国家食药监总局对药品的生产工艺核查要正式开始。
遗憾的是，这一场工艺一致性核查风暴来势汹汹，但是最终却没有书面性的结语。思考其中深层次原因，推出有三：第一、此项工作任务量很大，没有省局支持，国家局很难独立完成，而省局恰恰不支持。第二、鉴于注册工艺不一致不是占比很小的问题，可以说大部分制药企业都存在类似问题，只是严重程度不同，因此说，如果一刀切，会导致短期内某些药品供应紧张。第三、CFDA当时配套的药品法规还不齐备。
但是，国家监管部门对生产工艺一致性的重视并未削减，国家及地方的药品监管部门在屡次的飞行检查及跟踪检查中，屡有企业因生产工艺一致性问题翻船，以下是2016年以来在各类检查中发现的工艺不一致的问题汇总，以供借鉴：
近日的案例，已经给中国制药企业敲响了警钟。也预示着，在2018年度的各类检查中，针对工艺一致性的检查力度会越来越大，希望各类制药企业做好充分准备。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
转发此文仅为学习交流，若无意侵犯版权，请联系小编删除
在持续工艺确认中大家遇到的问题，这里小编为大家推荐一个会议，能够解决您的疑问！！！
2018年8月24日(星期五)9:00-12:00 13:30-16:30
2018年8月25日(星期六)9:00-12:00 13:30-16:30
一、持续工艺确认基本要求与案例解析
1FDA/EMA持续工艺确认的规范要求与案例解析
2持续工艺确认的体系构建与关键节点案例解析
3持续工艺确认监控和受控的基本原则及案例
4持续工艺确认范围和频率要求解析及案例
5持续工艺确认风险与风险评估工具的合理使用案例解析
二、新版GMP附录中“持续工艺确认”方法探析
1基于风险评价的持续工艺确认概念理解探析
2有效的数据收集体系的建立与数据完整性要求
1)关键质量属性数据的考察要求
2)关键工艺参数数据完整性要求
3)各工序成品率及废品率及不合格品控制关系
4)原辅料数据与关联评审要求
5)日常监测数据的完整性要求
6)偏差及偏差调查管理在工艺生产生命周期的作用
7)变更分类管理在工艺生产生命周期的作用
8)设备验证状态保持在工艺验证生命周期管理的重要性解析
3基于稳定性考察数据建立产品质量趋势分析的控制策略
1）稳定性研究在关键质量属性实施统计过程控制管理作用
2）对品种关键质量属性进行连续监控的统计学原理
3）持续工艺确认报告与质量回顾
三、持续工艺确认标准操作规程及不同部门如何配合持续工艺确认
1.浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略
1）工艺验证生命周期活动案例讲解
1.工艺设计
1)新药在开发及放大中的工艺知识获取
2)如何使用风险管理工具进行工艺分析
3)案例分析：应用QbD原则确认关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP、关键物料属性CMA
2. 工艺性能确认
1)如何对工艺设备阶段进行量化评估
2)商业生产重复能力关注要点
3)如何确认PPQ阶段中的批量、批次和取样计划
4)案例分析：针对某具体品种实施PPQ及关键要点解析
3. 持续工艺确认
1）初期批次（3A期）的加强监测计划制定
2）日常批次（3B期）生产监测计划制定
3）工艺飘移和统计趋势的关注点
4）案例分析：某品种的日常监测方式及统计工具
四．持续工艺确认执行策略
1）持续工艺确认文件要素
2）持续工艺确认执行周期
五．持续工艺确认和其他质量体系要素的区别
1）持续工艺确认与再验证的区别
2）持续工艺确认与产品年度质量回顾的区别
刘双生老师资深GMP培训专家，曾任职于外资企业高管；近20年药物制剂、生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP管理的丰富实践经验。亲自参加过多次FDA 、WHO、TGA和CEP认证及国内的检查。大量接触第一线的实际问题，具有丰富的分析问题和解决问题的能力和经验。
SFDA高研院特聘讲师以及多家协会特聘专家，曾对罗氏、海王、东北制药、以领药业、北京嘉林、山东瑞阳、葵花药业进行体系培训和构建，现任康泰生物总经理高级顾问，构建生物类GMP体系。
一、会议时间地点：
时间：2018年8月23日-8月25日（23日全天报到）
地点: 苏州市 （地点确定直接通知报名者）
二、参会对象
制药企业和研发机构从事药品研发、制剂研发、质量研究、QA、QC、生产人员、工艺人员和工程人员，院校、科研院所相关人员。
三、会议费用
会议费：2200元/人。会议费包括：会议、研讨、资料及论文集。食宿统一安排，费用自理。
四、联系方式
联 系 人：潘易 panyi2010@126.com
电 话：13522766753 （微信同号）