系列重磅综述解析原创药物多靶点作用

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Dl-3-n-Butylphthalide (NBP): A Promising Therapeutic Agent for Ischemic Stroke：

研究团队通过检索大量NBP的国外文献，最终引用了123篇，总结了近20年来NBP治疗缺血性卒中的研究进展，阐明了为什么NBP是一种治疗缺血性卒中的具有临床价值的药物。研究概述了NBP在缺血性脑卒中治疗中的药代动力学、临床试验和作用机制。NBP改善脑循环和神经功能可能作用于多个活性靶点（下图1），主要体现在以下几个方面：1、改善脑微循环；2、保护血脑屏障；3、改善线粒体功能；4、抑制氧化应激；5、抑制细胞凋亡和自噬；6、防止炎症；7、减少谷氨酸和细胞内钙。

图1：NBP在可能涉及卒中的多个因素上的可能靶点

图1中，NBP可通过升高NO，PGI2，降低TXA2，舒张血管改善rCBF。 NBP还可以通过上调VEGF，bFGF，TGF-β1和血管生成的作用改善脑循环，这些作用可以反过来保护BBB。在缺血性卒中期间，线粒体受损，NBP可通过改善呼吸酶复合物的活性，保护线粒体膜的结构和功能以及维持ATP酶水平来恢复线粒体功能。缺血性卒中可通过增加ROS，RNS和MDA水平诱导氧化应激，同时降低SOD和NOS活性，导致细胞凋亡和炎症。然而，NBP可通过降低氧化应激，上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax，Bad和Bid表达，抑制TNF-α，IL-1β，IL-6水平来调节这些过程，并且Nrf2，NF-κB，JNK也可能参与这些影响。此外，NBP可以减少谷氨酸和细胞内钙的释放。（向上箭头表示增强，向下箭头表示抑制。 BBB，血脑屏障；ROS，活性氧; bFGF，碱性成纤维细胞生长因子; MMP，线粒体膜电位; MMfu，线粒体膜流动性; PLA2，磷脂酶A2; TXA2，血栓素A2; VEGF，血管内皮生长因子; HGF，肝细胞生长因子; SOD，超氧化物歧化酶;MDA，丙二醛；GSH，谷胱甘肽; NO，一氧化氮; Nrf2，核因子红细胞相关因子2; ARE，抗氧化反应元素; TGF-β1，转化生长因子-β1。）

综述表明：NBP已被广泛用于治疗中国急性缺血性脑卒中，临床疗效良好。此外，NBP软胶囊在缺血性卒中患者中的II期临床试验已于2017年在美国启动，目的是评估NBP治疗轻度至中度急性缺血性卒中患者的安全性。

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From stroke to neurodegenerative diseases: The multi-target neuroprotective effects of 3-n-butylphthalide and its derivatives：

研究者引用了152篇文献，提到NBP除了在缺血性脑卒中的强效药理作用外，还在多种神经退行性疾病中表现出巨大的潜力，如阿尔茨海默病（AD），血管性痴呆（VaD），帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。而潜在机制除了第一篇综述所提及的减轻氧化应激，保护线粒体功能，减少神经细胞凋亡，减弱炎症反应，介导神经元自噬和增强神经发生之外，某些信号通路，包括p38和JNK MAPK信号通路，Wnt /β-catenin信号通路，PI3K / Akt信号通路，NF-κB信号通路和核因子（红细胞衍生2）样2（NrF-2）信号通路也被多次报道。这些研究综合表明NBPs（丁苯酞及其衍生物）具有广泛的药理活性，为治疗这些目前无法治愈的疾病带来了新的希望。

研究者首先概括了NBP及其衍生物的现有研究，主要介绍了Dl-NBP和l-NBP、2-（1-羟基戊基）-苯甲酸钾、NBP的单取代苯衍生物、NBP的气体递质-供体衍生物、NBP的双药衍生物这五种NBP及其衍生物的大致研究历程、作用机制及其药理作用。

其次，文章介绍了NBPs对阿尔茨海默病的多靶点治疗效果以及对其他神经系统疾病的治疗效果。

图2：NBPs对阿尔茨海默病的多靶点治疗效果

图2中显示了NBPs对阿尔茨海默病的多靶点治疗效果，包括介导APP加工，抑制tau蛋白过度磷酸化，改善突触缺失和增强突触可塑性。 某些蛋白质靶标包括ADAM10，ADAM17，CDK-5，GSK-3β和BDNF被认为是高度参与的。 “↑”表示促进效果，“↓”表示抑制效果。 （图片是根据Roskoski的指南准备的）

图3：NBPs对其他神经系统疾病的治疗效果 

图3中显示了NBPs对其他几种神经系统疾病的治疗效果，包括血管性痴呆，帕金森病，肌萎缩侧索硬化和创伤性脑损伤。 “↑”表示促进效果，“↓”表示抑制效果。 这些疾病在发病机理方面具有一些相似之处，如线粒体损伤，氧化应激，神经炎症和自噬损伤。 NBPs广泛的药理活性为这些神经系统疾病的治疗带来了新的希望。（图片是根据Roskoski的指南准备的）

此外，文章还介绍了NBPs关于其他疾病的药理活性（见下表）。

表1：NBPs的药理活性

(点击查看大图）

这两篇新发表的重要文章是对于丁苯酞目前诸多研究结果的一个系统性综述，对于继续进行丁苯酞研究的科研工作者具有非常好的参考价值。随着其三十多年国内外众多学者的不断深入研究，我们逐步认识到丁苯酞具有广泛的药理活性，且不仅仅体现在缺血性卒中。目前，NBP已在中国获得了多年的临床使用许可，其安全性和有效性已经通过了大量的临床试验。因此，我们有理由相信NBP作为一种多靶点的神经治疗领域药物，具有巨大的临床价值，值得在未来进行更广泛的临床应用。而两篇重磅综述的相继发表也将会为NBP在美国的临床顺利开展提供强有力的证据。

编辑 | 李宝薇

参考文献：

[1] Shan Wang,Ying Peng,et al. Dl-3-n-Butylphthalide(NBP): A Promising Therapeutic Agent for Ischemic Stroke.[J]. CNS &Neurological Disorders – Drug Targets,2018, 17, 338-347

[2] Longjian Huang, Ying Peng, et al. From stroke toneurodegenerative diseases: The multi-target neuroprotective effects of3-n-butylphthalide and its derivatives.[J]. Pharmacological Research,135(2018)201-211