【BioWorld Science】2018年7月药物快讯—帮助您及时把握药物研发动态

吉利德旗下的Kite公司和Gadeta公司将展开战略合作，共同开发γδ-T细胞受体（TCR）新型癌症免疫疗法用于治疗各种癌症。根据财务条款，Kite将提供研发资金，而Gadeta将有资格获得里程碑付款。此外，Kite将从Gadeta的股东那里预先购买Gadeta的股权，并可能在完成某些研发里程碑后获得Gadeta的额外股权。Kite还将拥对Gadeta的独家收购权。Gadeta已经开发出了一种专有技术，可以利用γδ-TCRs来设计T细胞，这种技术被称为TEGs，有望用于治疗各种血液和实体肿瘤。该平台有能力将表达α和β的TCR链的常规T细胞的优势与来自γδ-T细胞的TCR结合起来。根据临床前评估模型，上述γδ-T细胞能够识别癌细胞中的新靶标。与αβ-T细胞不同，γδ-TCR不需要表达用于靶识别的细胞表面蛋白（主要组织相容性复合物（MHC）分子），并且具备在应激或代谢条件下识别新靶标的能力，上述策略为在实体肿瘤中开发潜在有效的细胞治疗策略提供了潜在途径。（Kite公司新闻稿）。

FDA近日接受了Celyad公司的全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T细胞产品的IND申请。这项名为Allo-SHRINK的研究将在无法切除的结直肠癌患者中评估CYAD-101结合标准化疗方案的安全性和有效性。CYAD-101是Celyad公司的第一种CAR-T细胞产品，它既能编码自体CYAD-01 CAR-T，又能编码一种新的肽T细胞受体抑制分子（TIM，一种TCR信号抑制剂）。TCR信号会导致移植物抗宿主病（GvHD），干预或消除其信号转导可减少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽被编码在CAR-T旁边，只需异基因T细胞通过一步转导即可生成。CYAD-101的优点在于使用了与Celyad在临床自体CAR-T细胞产品上的成熟工艺极为相似的制造工艺。CYAD-101是非基因编辑的同种异体CAR-T家族的第一个产品，以结直肠癌为目标，由Celyad研发的SHRINK自体CAR-T项目为基础发展而来。（Celyad公司新闻稿）。

勃林格殷格翰公司近日发现了一类磺酰胺衍生物作为溶质载体家族13成员A5（SLC13A5）抑制剂，有望用于治疗代谢性疾病和心血管疾病。在14C标记的柠檬酸盐摄取试验中，代表化合物能够抑制重组人肝癌HepG2（表达内源性SLC13A5）和过表达hSLC13A5的HEK-293细胞的柠檬酸摄取（IC50分别为0.022和0.056 mcM）。在3H标记的甘氨酸摄取试验中，过表达GlyT2的重组人HEK-293细胞也表现出甘氨酸摄取的抑制（IC50 > 100 mcM）。（详见专利WO 2018104220）。

Poxel公司披露了候选新药PXL-770的两项IB临床研究结果，这是一种原创的口服腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）激活剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该研究包括了一项剂量爬坡研究和一项药物-药物相互作用研究（ClinicalTrials.gov编号NCT03395470）。剂量爬坡研究包括48名受试者，在60 – 500mg的6个剂量组中实施每天1-2次给药，评估PXL-770的安全性、耐受性和药代动力学性质。在本研究中，无严重不良事件或不良事件导致的用药中断。PXL-770的耐受性很好，完成最高剂量为500mg的给药后由于没有达到任何安全边界而结束研究。对所有剂量组的心电图研究显示，PXL-770不诱导TQT间隔延长，也不影响任何其他心电图参数。PXL-770的Cmax和AUC与剂量呈线性相关，在最高剂量时呈饱和趋势。此外，还对他汀类药物瑞舒伐他汀进行了药物-药物相互作用研究。瑞舒伐他汀作为一种有机阴离子转运多肽（OATP）转运体的探针底物，可以引起药物-药物相互作用。在该项研究中，12名受试者每天服用250毫克的PXL-770和标准剂量的瑞舒伐他汀。结果表明，PXL-770与OATP基质之间不存在相互作用。基于上述结果，公司正准备启动一个IIa期的概念验证研究，用以治疗NASH。将包括一项随机双盲有安慰剂对照的平行研究，在约100名患或不患2型糖尿病的非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中评估PXL-770相对于安慰剂的疗效和安全性。主要终点将被定义为治疗12周后的肝脂肪含量与基线相比的变化率和使用MRI评估的质子密度脂肪分数。该研究还将探讨PXL-770在脂代谢和血糖控制中的作用，另外还将包括一个评估PXL-770抑制脂肪分解和肝新生脂肪生成的机制研究。这项IIa期研究将在今年下半年计划开展准备工作，包括IND备案，药品生产和临床地点的确认。（Poxel公司新闻稿）。

By Anette Breindl, Senior Science Editor

圣路易斯华盛顿大学的研究人员在2018年7月19日的《自然》杂志上报道，引发1型糖尿病的自身免疫多肽是由胰腺β细胞自身产生的，并通过胞吐作用释放到血液中。β细胞通过分泌吞噬作用（crinophagy）进行对胰岛素的质量控制，其副作用是产生多肽，这些肽段在白细胞抗原（HLA）的某些变异的个体中具有免疫原性，是免疫细胞的抗原。

该论文的作者Emil Unanue是圣路易斯华盛顿大学的病理学和免疫学教授，他告诉《BioWorld Science》：“胰腺不断地向血液和组织中播下种子，正是这些物质导致了1型糖尿病”。在之前的研究中，他和他的团队已经证明，在1型糖尿病中起自身免疫作用的一种多肽，来自于胰岛素本身。具体来说，这种多肽的B链12-20氨基酸片段正是胰岛素B链的一个片段。“这就引出了一个问题，这些肽来自哪里？”他说，“这就是我们开展这项研究的原因。”

Unanue说，由于β细胞不断需要对食物的摄入做出反应，“细胞中食物颗粒的数量总是过剩的，β细胞会启动分泌吞噬机制，如果这些颗粒接近保质期的尽头，它们就会降解这些颗粒。”他的团队发现，在分泌吞噬过程中，由胰岛素产生的免疫多肽会被释放到血液中，同时β细胞也在释放胰岛素，此外还有其他的多肽会从细胞中释放出来。“这是一种正常生理反应，而不是病理反应。它发生在所有的小鼠中，不论是否患有糖尿病。”

Unanue和他的团队在6个器官捐献者的胰腺组织中证实了上述观点。“我们在老鼠身上的发现也适用于人体，”他说，“人体有老鼠身上发现的相似的小泡，也有老鼠身上发现的一样的多肽。至于细胞为什么分泌这些多肽，Unanue说：“目前我们还不知道。我们在疾病背景下对它们进行了研究，但它们可能具有生理作用，这是我们现在要研究的”。他的团队证明，胰腺产生的多肽会源源不断地进入所有组织，并被淋巴结和脾脏捕获。在那里，它们会在遗传易感小鼠中诱导免疫反应。

这项研究让人们对自身免疫在糖尿病中的触发有了新的认识，可能还有其他的自身免疫疾病。激素腺体，如甲状腺和脑垂体，总是产生和降解过量的荷尔蒙，Unanue说：“除了释放激素外，它们还可能把某些肽释放到血液中。”同样的机制也可能在诸如结肠炎和多发性硬化等疾病的自身免疫反应中发挥作用，这些疾病的特征是对髓鞘的免疫反应使高速神经元通讯成为可能。“这些髓鞘蛋白是如何被呈递给免疫系统的？”Unanue指出，“我们必须关注从细胞中释放出来的小肽，这些肽实际上可能与自身免疫相关。这是我们需要开始思考的问题，”他说，“我一直在思考这个问题。”

在临床上，这些发现有潜力给患有1型糖尿病风险的儿童建立早期预警系统。有糖尿病家族史的儿童患糖尿病的风险较高。当葡萄糖水平显示出问题时，大多数胰岛细胞已经被破坏。而若能通过监测血液中多肽的水平和免疫反应，“人们可以知道疾病是何时开始的。”（Wan, X. et al. Nature 2018, Advanced publication）。

一些轴突引导蛋白，如信号蛋白semaphorins（Sema）、营养因子（neutrophins）、生长因子（ephorins）、导向因子（netrins）和它们的受体，能够在骨稳态中参与破骨细胞和成骨细胞之间的沟通。信号蛋白Sema4D和Sema3A是一类分泌和跨膜蛋白的大家族，其中一些在轴突引导过程中起着排斥信号的作用。由于腺苷A2A受体（A2AR）的刺激能同时调节破骨细胞和成骨细胞功能，纽约大学朗格尼医学中心的研究人员最近发表的一篇论文，评估了A2AR对调节磨损颗粒诱导的骨溶解模型小鼠的破骨细胞和成骨细胞表达的影响。研究表明，与空白对照相比，在颅骨植入磨损颗粒的小鼠体内使用A2AR激动剂（CGS-21680 1mcm），可以增加骨形成，减少Sema4D，增加Sema3A的表达。在破骨细胞分化过程中，CGS-21680能够抑制NF-kappa B配体受体激活剂（RANKL）诱导的Sema4D的mRNA表达（1.3 +/- 0.3 vs 2.5 +/- 0.1倍，P < 0.001）。相反的，A2AR激动剂能够增加PlexinA1表达，而不影响Neuropilin-1。在成骨细胞分化过程中，CGS-21680可以增强Sema3A的mRNA表达（8.7 +/- 0.2倍，P < 0.001）。在成骨细胞分化过程中，PlexinB1的mRNA增加了2倍，但未被CGS-21680改变。这些变化在蛋白水平得到了进一步证实。在成骨细胞中，CGS-21680降低RANKL，增加骨保护素（OPG）和β-连环蛋白的数量。在破骨细胞前体中，Sema4D增加了Ras同源基因家族成员A的磷酸化和粘附激酶的激活，而这些效应能够被CGS-21680所消除。综上所诉，该研究证实A2AR的激活能够减少破骨细胞分泌Sema4D，抑制Sema4D介导的破骨细胞激活，增加成骨细胞分泌Sema3A，增加成骨细胞分化，减少炎症性骨溶解，调控了破骨细胞和成骨细胞的相互作用。（Mediero, A. et al. FASEB J 2018, 32(7): 3487）。

图为CGS-21680的结构

罗氏旗下的基因泰克公司宣布, 候选药物baloxavirmarboxil的CAPSTONE-2临床研究的第三阶段达到了首要终点。该研究评估了该药用于流感并发症的高危人群的安全性和有效性，并在主节点上显示了改善流感症状的显著优越性（ClinicalTrials.gov编号NCT02949011）。美国疾病控制与预防中心（CDC）将罹患严重流感并发症的高危人群定义为65岁或以上的成年人，以及患有哮喘、慢性肺病、糖尿病或心脏病等疾病的人群。与安慰剂和奥司他韦（oseltamivir）相比，Baloxavirmarboxil在重要的次要终点，包括减少病毒脱落和降低体内病毒水平方面也表现出了优越的疗效。此外，与安慰剂相比，baloxavirmarboxil显著降低了流感相关并发症的发生率。Baloxavirmarboxil的耐受性良好，未发现安全性异常风险。在III期CAPSTONE-1研究中，该药已经在临床上显示出优于安慰剂的显著疗效（ClinicalTrials.gov编号NCT02954354）。基于CAPSTONE-1及其II期研究数据，FDA最近接受了baloxavirmarboxil的NDA申请并对其授予了优先审评资格，该药将作为一种口服制剂用于12岁及12岁以上人群的急性、简单流感的治疗，预计在2018年12月24日前做出审批决定。Baloxavirmarboxil是由盐野义制药株式会社发现和开发的，在日本的商标名为Xofluza。（基因泰克公司新闻稿）。

图为Baloxavirmarboxil的结构

在慢性肾病患者中，肾脏红细胞生成素（EPO）生成的减少会导致肾性贫血的发生，血红蛋白水平会随着病情的发展而降低。促红细胞生成素能提高血红蛋白水平，减缓肾功能的下降。然而，注射治疗的不便、昂贵的成本和抗体的形成会影响其使用和疗效。因此，开发新的口服小分子药物具有重要意义。自然EPO的产生是由缺氧诱导因子（HIF）诱导的，在正常氧气水平下，EPO由HIF被脯氨酸羟化酶（PHD）降解所产生。PHD抑制剂或可通过稳定HIF作为治疗肾性贫血的一种替代方法。来自Taisho Pharmaceutical的研究人员最近基于已知抑制剂的结构开发了一种新的PHD抑制剂，有望作为口服治疗肾性贫血的药物。根据PHD抑制活性、亲脂性和药代动力学特征，化合物TP-0463518被选为临床候选化合物。口服该化合物能够促进小鼠和大鼠EPO产生。该化合物在人体内的预期半衰期为1.3-5.6小时，故每日一次的给药足以产生预期的效果，且有助于减少不良事件。（Hamada, M. et al. Bioorg Med Chem Lett 2018, 28(10): 1725）。

图为化合物TP-0463518的结构

香港中文大学的研究人员发现，外泌体释放的精氨酸酶在糖尿病引起的血管功能障碍中发挥着重要作用。心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一。高水平的精氨酸酶，一种与一氧化氮合酶竞争的合成酶，能够通过干扰血管松弛机制而导致血管功能障碍。该研究组发现，糖尿病模型小鼠的血清外泌体中含有高水平的精氨酸酶，而这些外泌体被非糖尿病小鼠的主动脉血管细胞吸收后，能够引起非糖尿病小鼠的血管功能障碍。该发现表明，造成血管功能障碍的缘由是精氨酸酶，而不是外泌体中大量存在的microRNA。（Zhang, H. et al. Proc Natl AcadSci U S A 2018, Advanced publication）。

第一三共制药和Sanford Burnham Prebys医学研究所合作发现了一类磺胺类化合物作为组织非特异性碱性磷酸酶同工酶（TNSALP）抑制剂，有望用于治疗弹性假黄瘤，异位钙化，关节和动脉钙化，婴儿全身动脉钙化，后纵韧带骨化，黄韧带骨化，主动脉瓣狭窄和血管钙化等疾病。代表化合物的游离碱可以抑制COS-1细胞中TNSALP的活性（IC50 = 1.4 nM）；还能抑制B6小鼠血浆中ALP的活性（0.3 mg/kg口服6 小时后的平均抑制率为65.5%）。（详见专利WO 2018119444）。

图为WO 2018119444专利代表化合物的结构

在一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和免疫血小板减少症中，由自身抗原和自身抗体形成的免疫复合物通过Fc-gamma受体激活效应细胞，从而导致慢性炎症。因此，Fc-gamma信号通路是治疗自身免疫疾病的潜在靶标。尤其是脾脏酪氨酸激酶（Syk）参与的B细胞受体（BCR）和Fc受体的下游调控，是促炎介质产生和免疫细胞分化的关键。来自Taiho Pharmaceutical的研究人员最近鉴定出一个高度选择性的Syk抑制剂TAS-05567，并评价了它在动物模型中的治疗作用。体外研究表明，在191个激酶谱试验中，TAS-05567能选择性的抑制4种激酶，且对Syk有很高的抑制活性。此外，该化合物能够减少BCR依赖的信号转导和FcR介导的多种炎症因子在不同细胞类型中的产生。在类风湿关节炎大鼠模型中，TAS-05567能以浓度依赖的方式抑制后足肿胀，与空白对照相比显著降低了组织病理学评分。在免疫性血小板减少症小鼠模型中，候选药物以剂量依赖的方式阻止了抗血小板抗体注射引起的血小板计数下降。此外，TAS-05567还可抑制IgE介导的动物耳肿胀。上述结果证实了TAS-05567作为选择性Syk抑制剂的作用，使其在免疫球蛋白介导的炎症反应，如自身免疫或过敏性疾病中具有潜在的应用价值。（Hayashi, H. et al. J PharmacolExpTher 2018, 366(1): 84）。

图为化合物TAS-5567的结构

德克萨斯大学系统日前申请了一项双环戊烷类[1.1.1]化合物专利，作为丝裂原激活的蛋白激酶激酶12（MAP3K12）抑制剂，有望用于治疗认知障碍、神经退行性和神经病变。代表化合物可以抑制DNA标记的人类全长MAP3K12与配体的结合（Kd = 0.11 nM）。在转染了强力霉素诱导的人源MAP3K12的HEK-293细胞实验中，它抑制了转录因子AP-1中63号丝氨酸的磷酸化（IC50 = 12.1 nM）。（详见专利WO 2018107072）。

图为WO 2018107072中代表化合物的结构

罗氏和合作者披露了risdiplam （RG-7916）用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的两项临床研究数据。一项名为SUNFISH的研究测试了RG-7916，一种运动神经元存活蛋白（SMN2）调节剂，用于2型或3型SMA 患者的治疗效果（ClinicalTrials.gov标号NCT02908685）。本研究的第一部分评估了51例不同剂量水平的化合物的药动学和药效学指标。第2部分是168例患者的安全性和有效性研究。第一部分的临床结果显示，RG-7916使SMN2的mRNA水平呈剂量依赖性增加，全血蛋白水平也呈现同样的趋势（2.5倍）。大多数不良事件报告是温和的，药物耐受性良好，具备合适的药动学和药效学指标，上述结论将指导第二部分的用药剂量。（Mercuri, E. et al. 15th IntCongr Neuromuscular Dis (July 6-10, Vienna) 2018, Abst 737）。

另一项名为FIREFISH的研究是在1-7个月大的1型SMA婴儿中进行的（ClinicalTrials.gov编号NCT02913482)。本研究第一部分考察了该药物的安全性、耐受性、药代动力学性质（n = 8-24）。结果显示，RG-7916可使血液中SMN蛋白剂量依赖性增加（与基线相比，最高剂量组在第4周时使SMN蛋白增加6.5倍）。截止报告发布时，没有发生气管造口术，不能吞咽或需要永久通气等事件报告。第二部分研究的生存数据即将出炉。目前，该药在所有试验剂量下都具备良好的耐受性。（Baranello, G. et al. 15th IntCongr Neuromuscular Dis (July 6-10, Vienna) 2018, Abst 752）。

图为Risdiplam结构

凯克研究院的研究人员发表了关于一种新的双特异性红细胞生成素—转铁蛋白受体抗体融合蛋白（cTfRMAb-EPO），也被称为AGT-m115（ArmaGen公司），在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中的作用。APP/PS1转基因小鼠分别使用生理盐水（n = 10）或上述血脑屏障可透过性的融合蛋白（n = 10），剂量为3mg/kg 每3周1次腹腔注射，持续8周。淀粉样蛋白（Aβ）负荷测量显示，与生理盐水相比，6E10单克隆抗体（MAb）阳性区的Aβ显著降低，其中皮层区显著降低30%（P < 0.05），海马区显著降低42% （P < 0.01）。同样地，皮质区减少34%（P < 0.01），海马体减少32%（P < 0.05）。治疗组与对照组在淀粉样蛋白大小方面无差异。在小胶质细胞激活方面，治疗组小鼠的皮质Iba-1阳性区域比对照组显著降低51%（P < 0.001），海马区减少37%，但上述数据没有达到统计学意义。在治疗开始9周后对小鼠进行空间记忆测试，与对照组相比，治疗组动物行走的距离明显较短，且在6周的治疗后的平均速度更慢。最后，海马突触素免疫染色显示，融合蛋白处理后海马突触损失更少，对照组相比，齿状回增加37%，CA3区增加35%，海马总区域增加28%（P < 0.05）。综上所述，使用这种新融合蛋白进行慢性治疗，可以缓解与AD相关的生物学指征，改善记忆，证明了这种治疗方法的保护作用。（Chang, R. et al. Alzheimer’s AssocIntConf (AAIC) (July 22-26, Chicago) 2018, Abst P3-057）。

葛兰素史克公司近日报道了一类核因子E2相关因子2（NFE2L2）激活剂，有望用于慢性阻塞性肺病（COPD）和心力衰竭等疾病的治疗。在NQO1酶的细胞MTT检测中，代表化合物I、II和III在人肺上皮细胞BEAS-2B中对NFE2L2激动作用的EC50分别为1-10 nM、< 1 nM和< 1 nM。（详见专利WO 2018109647，WO 2018109648和WO 2018109643）。

上图为WO 2018109647中代表化合物I的结构

上图为WO 2018109648中代表化合物II的结构

上图为WO 2018109643中代表化合物III的结构