生命科学领域值得关注的授权交易许可|2018年第二季度

2018年第二季度，Cortellis竞争情报共记录了985笔新的授权许可交易（不包括并购交易），披露的交易总金额为195亿美元。2018年第一季度的交易量和交易总额分别是964笔和356亿美元，2017年第二季度分别为1104笔和136亿美元。

与此比较，说明生命科学领域的授权许可交易正在持续开展中（图1）。第二季度的总交易额虽然还没有达到2014年的峰值（当时诺华以160亿美元购买了葛兰素史克的肿瘤药物组合），但是也已经超过了上一个季度，这主要归因于Allogene 28亿美元获得了Cellectis的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗产品的授权许可。

图1：2010-2018年第二季度的交易活动（来源：科睿唯安Cortellis竞争情报）

我们追踪了2018年第二季度40笔交易价超过1亿美元的新授权许可交易。以下是交易额超过5亿美元的部分交易（见图2）。

Allogene从Cellectis之前的合作方辉瑞（Pfizer）手里获得了Cellectis的CAR-T产品线，接下来该公司将与Cellectis合作，共同推进临床前异基因CAR-T免疫疗法与化疗联合的研究，这一合作价值28亿美元。合作共涉及15个靶点，每个靶点Cellectis将可能获得1.85亿美元的里程金以及后续的特许权使用费。

图2：根据披露的交易额筛选的2018年第二季度的部分大额交易（来源：科睿唯安Cortellis竞争情报）

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，BI）购买OSE Immunotherapeutics的OSE-172，积极拓展肿瘤免疫业务。OSE-172是一种人源化单克隆抗体，能阻断信号调节蛋白（SIRP）α和CD47之间的免疫检查点相互作用，目前还在临床前阶段。BI为此支付1800万美元前期款，进入I期临床后将支付1800万美元，进一步开发、商业化和销售里程金超过13.5亿美元，此外还包括特许权使用费。

基于之前的合作，百健（Biogen）和Ionis在神经疾病领域达成了为期10年的反义药物合作交易。两家公司之前的合作开发出了被广泛用于脊髓性肌萎缩的药物Spinraza。这次，Ionis获得价值6.25亿美元的股权和3.75亿美元的前期付款，每个合作药物最高达2.7亿美元的里程金和许可费，以及最高20%的特许权使用费。

基因泰克（Genentech）将使用Lodo的基因组挖掘和生物合成集群平台发现未公开靶点的候选药物。交易价包括未披露的前期付款，最高9.69亿美元的里程金和特许权使用费。该平台基于土壤中的微生物DNA序列信息来发现生物活性天然产物，而不必培养已知细菌菌株。

Axovant对Oxford BioMedica的ProSavin表示了兴趣。ProSavin是一种基因疗法，表达编码多巴胺合成所需酶的三种基因，使用慢病毒转移系统和精简的马传染性贫血病毒进行传递，目前正在进行帕金森病的III期研究（图3）。交易还包括另一个潜在的发现阶段药物OXB-102（现名称为AXO-Lenti-PD）。Oxford将收到3000万美元前期款，8.125亿美元里程金，以及7%-10%特许权使用费。

用于帕金森病的的AXO-Lenti-PD（OXB-102）和ProSavin

图3：Axovant与Oxford BioMedica达成8.2亿美元的协议，共同推进用于帕金森病的慢病毒传递多巴胺合成基因疗法（来源：科睿唯安Cortellis交易情报）

赛诺菲（Sanofi）向Translate Bio支付4500万美元前期款，最高达7.6亿美元的里程金，以及选择权执行费和特许权使用费，作为交换，将可以使用Translate Bio的mRNA平台开发用于五种未披露的感染疾病的疫苗。mRNA疫苗可以递送编码靶向病原体任何蛋白的核苷酸序列。截止目前，Translate自己的mRNA疫苗，MRT-5201（泌尿疾病，氨酸转氨甲酰酶缺乏症）和MRT-5005（囊性纤维化）已经取得良好的进展。

获得FDA的突破性疗法指定后不久，Sage将其用于重度抑郁症的GABAA受体调节神经活性类固醇药物SAGE-217在日本、台湾和韩国的市场权益授权给盐野义（Shionogi）。盐野义承诺支付9000万美元前期款，最高达4.85亿美元的里程金和特许权使用费。目前这个药物在II期临床阶段，预计将在2024年达到20亿美元以上的年销售额。

在重新调整治疗领域战略后，阿斯利康将用于精神分裂症和双相情感障碍的老药思瑞康（Seroquel）及其缓释制剂在某些国家的权益出售给绿叶制药的香港分公司。绿叶将为此将支付2.6亿美元的里程金，并在2020年前支付另外的2.86亿美元。绿叶藉此交易加强其在中枢神经系统上的产品线，尤其是在中国本土市场。

专注于肾病药物的Vifor获得了Cara用于慢性肾病相关瘙痒症的Korsuva（difelikefalin）注射剂除美国、日本和韩国以外的全球权益。这个药物是κ阿片受体激动剂，目前正在开展III期研究，用于血液透析患者的皮肤瘙痒和疼痛，最近刚获得FDA的突破性疗法指定。Cara将获得5000万美元前期款，2000万美元股权，最高达4.7亿美元的里程金和特许权使用费。

Microbiotica与基因泰克达成合作，使用Microbiotica的精准的宏基因组微生物平台来评估炎症性肠病（IBD）患者样本对药物反应的微生物标志物水平。该平台是与表型相关的微生物组特征数据库，能够在翻译模型（如人源化微生物小鼠模型）中对细菌进行生物学评估。Microbiotica将获得未披露的前期款，最高达5.34亿美元的研究经费和里程金，以及特许权使用费。

授权许可交易在整个亚太地区都有发生，其中一些是高额交易。中国公司主导了这一地区的交易，共有17笔交易，交易总额大约20亿美元。其次是日本公司，共8笔交易，总价值12亿美元。除了绿叶制药和阿斯利康5.46亿美元的合作，以及日本盐野义和Sage 5.75亿美元的交易以外，还有其他一些令人感兴趣的交易发生。

 图4：2018年第二季度部分亚太地区的公司所披露的交易量和交易总额（来源：科睿唯安Cortellis竞争情报）

中国公司基石药业将Agios的Tibsovo（ivosidenib）引入中国。这个药物是异柠檬酸脱氢酶-1突变体抑制剂，用于治疗急性髓系白血病（AML）和胆管癌。Agios将收到1200万美元的前期款，最高达4.12亿美元的里程金和特许权使用费。目前该药已经在美国获批用于AML。之前Agios和新基（Celgene）曾就Tibsovo达成3.17亿美元的合作交易，之后2016年5月重新获得这个药物在美国以外地区的权益。

基石还与Blueprint Medicines达成协议，获得后者的Kit酪氨酸激酶抑制剂avapritinib（III期，胃肠癌）、成纤维细胞生长因子受体4抑制剂BLU-554（I期，肝细胞癌）和ret酪氨酸激酶抑制剂（I期，非小细胞肺癌）在中国的权益。Blueprint因此将获得4000万美元前期款，最高达3.46亿美元的里程金，以及特许权使用费。

中国生物制药公司德琪医药获得了Karyopharm的4款临床阶段药物在中国的权益：输出蛋白（exportin）抑制剂verdinexor，用于病毒性疾病，处在晚期临床阶段；用于癌症的selinexor、eltanexor和P21活化激酶4 /烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂KPT-9274。Karyopharm将收到1200万美元前期款，最高达1.5亿美元的里程金以及特许权使用费。

百健获得了购买日本公司TMS的药物TMS-007的选择权。这个药物是SMTP（从丝状真菌Stachybotrys microspora [SM]中纯化的化合物，具三苯乙烯基苯酚 [TP]的结构），是抗凝药，正在进行用于急性卒中的II期研究。百健将获得400万美元前期款，1800万美元的选择权费用，最高达3.35亿美元的里程金和特许权使用费。这个环氧化物水解酶抑制剂最初来自于东京农工大学。

在产品进入膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的III期研究后，Aquinox将rosiptor在日本和其他一些关键亚太地区的权益出售给安斯泰来（Astellas）。rosiptor是含 SH2 结构域的5’肌醇磷酸酶1激动剂。Aquinox预计将获得2500万美元前期款，1.3亿美元里程金以及特许权使用费。但是，由于在改善膀胱疼痛上疗效不显著，无积极数据，药物开发停止。

养乐多（Yakult Honsha）正在将Verastem的duvelisib带入日本市场，价格包括前期款1000万美元，最高达9000万美元的里程金和特许权使用费。duvelisib是磷酸肌醇3-激酶δ和γ 双效抑制剂，正在等待美国监管机构批准其用于慢性粒细胞白血病和滤泡性淋巴瘤。

2018年第二季度，一些大型生物制药公司，包括百时美施贵宝（BMS）、诺和诺德（Novo Nordisk）和BI都开展了多笔交易。

专注于测序分析的公司Illumina正在开发TruSight Oncology 500测试的新版本，这个设备用于检测预测性基因组生物标志物，包括针对BMS的肿瘤产品线的肿瘤突变负荷（图5）。新一代的测序平台包括检测和分析多种癌症类型的DNA和RNA的试剂。

Idera正在测试其toll样受体9激动剂IMO-2125（tilsotolimod）与BMS的Yervoy（ipilimumab）用于300多名难治性黑色素瘤患者的III期试验（ILLUMINATE-301）。Oligonucleotid这个寡聚核酸药物过去一直面临各种问题，因为与化疗联合治疗鳞状细胞癌的I期试验出现中性粒细胞减少和电解质失衡，2011年德国默克解除了与Idera达成的价值4.2亿美元的合作。

美国公司Advantagene专注于开发癌症免疫疗法，目前正在开展评估其溶瘤病毒疗法ProstAtak（aglatimagene besadenovec）与全人源IgG4抗程序性细胞死亡-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）用于恶性神经胶质瘤的安全性和疗效的III期试验。ProstAtak是表达单纯疱疹病毒胸苷激酶基因的腺病毒载体，过度表达该基因的肿瘤细胞对它敏感，可促进无环鸟苷抗病毒药如伐昔洛韦的优先溶瘤作用。

Flatiron Health将拓展2014年与BMS达成的合作，继续协助BMS的研究和开发，为该公司提供3年的真实世界数据。Flatiron的数据集来自超过265家社区癌症诊所，6家主要的学术研究中心和15家肿瘤治疗公司，为公司决策提供支持，包括上市后活动，临床试验设计和适应症拓展。

杨森（Janssen）将血栓药物BMS-986177（一种抗血栓形成因子XIa抑制剂）的研究推进到用于预防二级卒中的II期试验，并因此获得BMS的未披露的前期付款、里程金和一部分损益。

图5：2018年第二季度BMS的部分交易（来源：科睿唯安Cortellis竞争情报）

加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）所拥有的人胚胎干细胞（hESC）技术奖用于创建hESC细胞系，以帮助开发用于1型糖尿病的基于干细胞的再生治疗。诺和诺德一直致力于将多能干细胞分化为生成胰岛素的β细胞。诺和诺德还与杜克-新加坡国立大学医学院共同开发用于慢性心衰和年龄相关性黄斑变性的干细胞，与瑞典隆德大学合作开发人重组层粘连蛋白细胞培养基质治疗帕金森病。

EpiDestiny与诺和诺德分享了用于镰状细胞病和β-地中海贫血的EPI-01在全球的权益。EPI-01包括地西他滨（DNA甲基转移酶抑制剂）和四氢尿苷（胞苷脱氨酶抑制剂），可减少地西他滨相关的毒性，并已在I期试验中显示，可增加胎儿血红蛋白的表达以对抗镰状细胞血红蛋白。 EpiDestiny将支付超过4亿美元的前期款和里程碑付款以及特许权使用费。

Epigen的溶血磷脂酸受体1（LPA1R）拮抗剂EPGN-696吸引了糖尿病和慢性肾病市场的关注，该药在肾病啮齿动物模型中展示了用于纤维化疾病的有效性和安全性。诺和诺德将支付最高达2亿美元的前期款、里程金和特许权使用费获得了这个药物。今年第一季度，在Ube Industries的LPA1R拮抗剂CP-2090发布了有前景的肺纤维化和非酒精性脂肪肝临床前数据后，Curadim购买了CP-2090。诺和诺德的交易和这笔交易类似。

美国生物技术公司Kallyope有六个靶向于肠-脑轴的肽类在体内和体外针对肥胖症和糖尿病进行了验证，诺和诺德获得了这些在研产品进一步开发的选择权。诺和诺德旨在通过确定Kallyope绘制的肠-脑回路的靶点，籍着操控肠道来影响大脑活动。Kallyope在这笔交易中获得了未公开金额的前期款、研究经费、许可费、里程金和特许权使用费。

牛津大学（The University of Oxford）正在进行一项大型的Jardiance（恩格列净）用于慢性肾病（有或无糖尿病）的III期研究（EMPA-KIDNEY）。BI及其合作伙伴礼来希望能够拓展这个已经广泛使用的糖尿病药物的适应症。Jardiance是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，将在5000名成年人中评估是否能减少心血管死亡或延缓肾病进展。

位于英国剑桥的Bactevo正在采用基于液滴的微流体全集成药物引擎（Totally Integrated Medicines Engine）平台，从超过1000种不同的细菌突变体库中建立医学相关的无标记分子，并筛选天然实体。BI支付未公开金额的前期款、研究经费和里程金获得这个平台的使用权。

BI风险投资基金（BI Venture Fund）对Topas进行2100万美元A轮投资后，Topas与BI就自身免疫产品组合达成合作。Topas是从Evotec分拆出来的，专注于自身免疫疾病的公司，正在使用其平台开发负载肽的纳米粒子，该纳米粒子选择性地靶向于肝窦内皮细胞（LSECs）以模拟血源性抗原，并生成抑制不需要的免疫反应的抗原特异性调节T细胞。2017年8月礼来与Topas达成了一项类似的协议。

2018年第二季度的交易中，收到里程金最多的交易收款方包括Portola、Incyte、Exelixis和Regenxbio（表1）。

表1：2018年第二季度收到里程金最高的交易（来源：科睿唯安Cortellis竞争更情报）

在FDA批准了Andexxa后，Portola从HealthCare Royalty Partners（HCR）获得了1亿美元的里程金。Andexxa是一种凝血剂，用于逆转接受抗血栓药物Xarelto或Eliquis后出现危及生命或无法控制的出血。2017年2月，HCR以1.5亿购买了Portola这个药物的权益，预计2024年Andexxa的销售额将达到10亿美元。

美国批准Olumiant用于类风湿性关节炎后，礼来支付1亿美元给Incyte。2009年12月，礼来以7.55亿美元的价格获得了这个janus激酶1/2抑制剂的权益。

多酪氨酸激酶抑制剂Cabometyx在欧盟获批拓展适应症，用于中低风险的晚期肾细胞癌，触发了益普生（Ipsen）向Exelixis支付5000万美元里程金。2016年2月益普生以8.55亿美元购买了这个药物的权益。

诺华（Novartis）购买AveXis的Regenxbio后，AveXis加速获得了1亿美元的授权许可费（6000万美元的年费和4000万美元的商业里程金）。Regenxbio是一种包含生存运动神经元2基因cDNA的基因疗法，利用腺相关病毒血清型9载体来传递AVXS-101，这一疗法正在进行治疗脊髓性肌萎缩症的III期临床试验。2014年3月双方达成交易，目前交易价值已经超过了2.7亿美元。

癌症治疗药物CX-2029在美国的IND申请获得批准以后，艾伯维（AbbVie）不得不向CytomX支付2500万美元。2016年4月两家公司针对这个当时处于发现阶段的靶向于CD-71的Probody抗体共轭物达成了价值4.9亿美元的交易。

美国FDA批准了Rekynda的NDA，触发AMAG支付Palatin 2000万美元。Rekynda用于治疗更年期治疗中的性欲减退，是黑皮质素（elanocortin）MCR-4激动剂。2017年1月两家公司达成协议，AMAG获得这个药物在北美的权益，交易价格为4.65亿美元。

talazoparib获得美国FDA的NDA批准，并接受了这个药的MAA，BioMarin因此从辉瑞获得2000万美元。talazoparib是多聚ADP核糖聚合酶1/2抑制剂，用于转移性乳腺癌。2015年10月辉瑞以5.7亿美元获得了这个药物的权益。

百健行使选择权，为Neurimmune的阿尔兹海默症药物aducanumab支付5000万美元，同时将这个药物的特许权使用费降了5%。2017年10月，特许权使用费已经降了15%。这笔交易是2007年11月签署的，当时协议价值3.8亿美元，现在增加至5.8亿美元。目前aducanumab正在进行III期研究。

在审查了初步的胃肠道耐受性数据后，百健执行选择权，支付5000万美元，继续与Alkermes合作开发ALKS-8700。2017年11月双方达成这项价值2.28亿美元的交易。ALKS-8700是富马酸单甲酯的前药，正在进行多发性硬化症的III期研究。

Vifor行使选择权，支付2150万美元，扩大CCX-168（avacopan）在中国的商业化权。CCX-168是ChemoCentryx开发的5a受体1受体激动剂，正在等待欧盟批准用于血管炎的治疗。2016年5月Vifor以5.95亿美元获得这个药物在多个地方的权益。

出于财务原因计划结束在美国的商业运营后，Vernalis向Tris Pharma支付1000万美元，将包括Tuzistra XR（可待因-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物/氯苯那敏-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物 ）在内的感冒制剂的权益退回给Tris Pharma。两家公司在2012年2月达成价值8900万美元的合作。

中外制药（Chugai）将癌症药Zepsyre在日本的权益退回给PharmaMar，终止费为360万美元，原因未披露、中外制药于2016年12月以1.35亿美元获得了这个III期阶段的RNA聚合酶II抑制剂。

Aptose执行选择权，支付500万美元给CrystalGenomics，获得CG-806在全球的独家权益。CG-806是Bruton酪氨酸激酶和FMS样酪氨酸激酶3双重抑制剂，可用于急性髓系白血病和B细胞恶性肿瘤，目前尚处在发现阶段。这笔交易于2016年3月达成，当时的价值为3.02亿美元，目前增加至4.24亿美元。

在美国上市治疗阿片类依赖症的Probuphine后，Braeburn将这个丁丙诺啡的持续释放植入设备的权益退回给Titan，价格为100万美元，原因是FDA在完整答复信中称，FDA认为Braeburn的注射用丁丙诺啡会对其营销活动产生负面影响。双方于2012年12月达成这个价值2.8亿美元的交易。

2018年第三季度初，新的交易持续增加至Cortellis竞争情报交易报告。7月初有以下几笔重要的交易：

Axovant对Benitec处在早期阶段的基于腺相关病毒的基因疗法感兴趣，包括用于替代肌营养不良症患者突变的多腺苷酸结合核蛋白1的AXO-AAV-OPMD，以及用于肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆的c9orf72基因调节疗法。Axovant将为此支付1000万美元前期款，6.55亿美元里程金以及特许权使用费。

Immatics从合作伙伴Genmab收到了5400万美元的前期款。Genmab将使用Immatics的XPRESIDENT高通量平台发现双特异性肿瘤免疫药物。XPRESIDENT使用mRNA测序分析识别出肿瘤细胞表面的人白细胞抗原肽。Immatics还将获得5.5亿美元的里程金和特许权使用费。

注：本文分析中的所有数据均来自于科睿唯安的Cortellis竞争情报。更更多信息请访问：clarivate.com/cortellis-competitive-intelligence