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干粉吸入制剂中粉末特性及处方模式
Powder Characteristics and Formulation Patterns of Dry Powder Inhalers
朱万辉，吴闻哲*
(中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心，上海 201203)
摘要：干粉吸入制剂作为医药行业近年来的研究热点，具有非常优越的应用前景，其研发生产对干粉的粉末特性具有严格的要求。药物﹑载体及添加剂的物料性质﹑环境以及处理条件则决定了各种粒子间作用力的相对大小，进而影响粉末的宏观性质。通过多种手段了解干粉的粉末特性，选择最优的处理条件﹑处方模式﹑装置设计是干粉吸入制剂研发的关键。
关键词：干粉吸入制剂；粉末特性；处方模式；综述
以下为文章节选
干粉吸入剂(dry powder inhaler，DPI) 又称粉雾剂，指的是微细粒子药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，利用患者吸气产生的气流，作用于特别设计的干粉吸入装置，使装置产生的湍动气流来雾化和排空药物，将分散的药物递送至肺部，从而产生疗效的制剂。DPI 不含抛射剂，多为呼吸驱动，即“被动式”。DPI 具有众多优势，如：不含氢氟烷烃类抛射剂，避免环境污染；对于多肽和蛋白质药物，干粉的室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等[1]。
DPI 是相当复杂的药物递送系统，要做到精确分配剂量，递送药物到吸入气流，并将粉末解聚成可吸入的颗粒，其性能取决于以下因素[2]：①药粉；②处方；③气溶胶的产生和经吸入装置递送。而DPI 中粉末的特性和处方是影响其体内外吸入效果的重要因素。本文就粉末的大小形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等特性及处方模式进行综述。
1 干粉吸入制剂的粉末特性
粉体中的颗粒本身复杂多变，需要用一系列理化性质来描述：粒径及粒度分布、形状、表面构造、表面积、密度、内聚、黏附性、弹性、塑性、孔隙率、产生静电的可能性、吸湿性、硬度及脆碎性、非晶型含量等。现从几个影响DPI 性能的主要方面做简要阐述。
1.1 粒径大小、密度与表面形貌
一般来说，在60 L/min 的流速下，大于5 μm的粒子容易碰撞落在咽喉部位，而小于5 μm 的粒子更容易被递送到支气管[3]。粒径大小是影响吸入性能的关键因素。由于实际中颗粒的形态通常不规则，因此虚拟一个具有相同表面积或相同体积的球体，将它作为被测定粒子的等价球体。用这一等价球体的直径代表被测定的形态不规则的粒子粒径，测得的直径称为球形等价径(diameter of an equivalent sphere，De)。然而，气雾中粒子多为运动粒子，其行为又与静止粒子不同。所以目前认为，比较合理的方法是使用空气动力学粒径(aerodynamic diameter，Da) 来评估气雾粒子粒径。2 种粒径的关系如下式所示。
其中，ρ 为有效颗粒密度，ρ0 为参照密度( 等于1 g/cm3)，X 为动态形态因子( 球形时，X=1)。这就将粒子的大小、密度和形态联系考虑，并由一个值表示。粒子的形态千变万化，有针形、球形、多角形、枝状、纤维状和片状等。如果粒子形态不规则或偏离球体较远，会显著影响气流动力学行为。一般认为，球形的气雾粒子较好，其Da 等于其物理直径(D) 乘以根号下粒子密度(ρ)。
1.2 静电
静电力是一种主要的粒子间作用力，影响药物装量、递送剂量均一性以及肺部沉积量[9—10]。静电也会造成细小药粉制备过程中的粉末黏壁现象[11]，造成混合过程中的药物损失。同时，静电作用也不总是有害的，例如其有助于制备均匀包覆细药物粒子的粗载体颗粒[12]，以及通过控制粒子带电极性和电量达到肺深部靶向的目的。DPI 系统的静电是由其装置和处方决定的。在生产过程中由于颗粒间以及颗粒与装置间摩擦会产生静电，而药粉主要是由绝缘细颗粒组成，电荷不易消散，使粉末发生聚集、黏附，不同的药粉也会产生不同的极性和电荷水平，表面电荷的产生和衰变取决于颗粒表面电阻率、表面粗糙度、表面杂质、粒子大小、形状等因素，制备工艺( 颗粒工程技术) 以及环境条件如相对湿度与大气压力也有影响[13—14]。
概括来讲，解决静电引起的流动性等相关问题的主要制剂手段有2 种[15—16] ：一是将小的药物颗粒附着于大的载体上，形成黏性混合物(adhesive mixture，图1A)，由于载体表面容量的限制，适用于微克级的低剂量药物，如Elpen 公司的Rolenium®；二是使药物形成球形松散聚集体(soft spherical pellet，图1B)，适用于毫克级的高剂量药物，稳定性相对较低，应用较少，如阿斯利康公司的Pulmicort®。还有一种仍处于研究阶段的技术手段是将纳米粒子覆于活性成分粒子表面，使其相互间隔开以减小粒子间的黏着行为[17—18]。
1.3 水分含量
水分含量取决于物料本身的引湿性以及粒径、形态、密度等多种因素影响的吸水行为[22]。高相对湿度会通过毛细管力影响药物团聚及分散，而另一方面，肺部的相对湿度约为99.5％，具有引湿性的固体颗粒在进入肺部后，会吸收水分使粒径快速增大，影响药物分散，此外粒子结晶形态也可能改变。控制水分可以减少毛细管力，但可能增加表面电荷[23]。在蛋白质类药物的吸入剂中，湿度增加还会破坏蛋白质的化学稳定性。加入乳糖可以改善药物的分散性，但会增加干粉的吸湿性。
1.4 流动性
流动性是粉末的重要性质之一，反映其黏附性。吸入粉末必须具有一定的流动性，这一性质对于工艺过程、精确定量和释药剂量均一性(DDU) 非常重要。影响粉末流动性的原因归纳起来有以下几方面：①形态不规则粒子间的剪切力；②粒子间作相对运动时产生的摩擦力；③粒子间因摩擦等而产生的静电荷，不同电荷的粒子间的吸引力；④粒子表面吸附着一层水，因此有表面张力及毛细管引力；⑤粒子间距离近时的分子间引力( 范德华力)。对粒子黏附性的影响取决于多种因素，如粒子表面物理化学性质、粒子接触面以及环境因素等。当粒子的粒径小于20 μm 时，其流动性就会很差。粒径大致相等但形状不同的粉末具有不同的流速，球形粒子因相互间的接触面最小而流动性最好，片状或枝状的粒子具有大量的平面接触点，故流动性差。表示粉末流动性的方法很多，常用的有休止角和流速等。
1.5 分散性
影响粉末处方分散的因素很多，包括粒径、形状、表面形态、药物/ 载体比例、第三组分等。可以通过颗粒工程技术制备特定形态的药物粒子，选择具有“光滑”或者“粗糙”表面的载体粒子来改变粒子间作用力。载体粒子表面性质会影响粉体的分散性，进而影响微细粒子剂量。一些研究表明光滑乳糖会增加从载体表面解聚的药物量[26]，但也有一些试验显示褶皱的表面有助于解聚[27—29]。聚合物包衣也被用来改善黏附力[30]，来代替第三元组分如细粉乳糖的添加，简化DPI 系统，如用0.01％的乙烯基聚合物( 聚乙烯醇/ 聚乙烯吡咯烷酮) 喷雾干燥包衣的布地奈德微粒[ (1.83±0.03) μm] 的DPI 处方与平滑乳糖混合制备的DPI处方相比，在NGI 中测量得到的FPF 由(29.1±0.7)％升至(52.8±1.0)％ [31]，通过AFM 探针测量得到的黏附力由(410±182)nN 降至(241±82)nN。此外，由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加了粒子间黏着力，适当干燥有利于改善粉末分散性。因此要严格控制湿度条件。
2 干粉吸入制剂处方组成对肺沉积的影响
2.1 无载体模式
在无载体和添加辅料或不添加辅料的情况下，药物干粉可以是单一的化合物有效成分，也可以是几种化合物的复合物，通过喷雾干燥技术、包衣技术、控制聚集技术、PulmoSol™ 粉末技术、TechnoSphere® 粉末技术、多孔粒子技术等制备，保证药物颗粒的几何形状、较低的表面能、较窄的粒度分布范围，并避免非晶态化合物的产生，这对药粉混合物和吸入装置提出了严格要求[32]。目前已经有Pulmicort Turbuhaler、Bricanyl Turbuhaler 无载体干粉吸入剂上市。通过控制微粒聚集技术( 滚圆) 可以形成“球形松散聚集体”，这种球体有约0.5 mm 的大粒径，因此具有较好的流动性、更小的静电。在吸入气流的作用下，吸入装置Turbuhaler®中装入的“球形松散聚集体”会分解为聚集前的单个粒子，达到增强肺沉积的目的。这种系统已被报道的缺点主要是递送剂量的高度变异性，相对标准偏差高达15％ [33]，且其临床有效性还需要进一步验证[34—35]。
2.2 药物- 载体模式(drug-carrier)
粒径范围在5 μm 以下的吸入剂粉末具有较高的表面自由能，极易聚集成团，使得药物的填装和分剂量难以精确操作。最常用的解决方法是加入一些粒径较大(50 ～ 300 mm) 且表面粗糙的颗粒作为载体，使药物微粉吸附于载体裂缝和高能结合位点。用药时，药物载体复合物借助吸气气流进入上呼吸道，随着呼吸道变窄、气流速度加快，药物与载体分离，而后药物继续在高气流作用下进入人体肺部，载体留在口腔。药物和载体要紧密结合以满足混合均匀的需要，又要相对蓬松达到吸入时解聚的要求，以实现释放药物的目的。
2.3 药物- 载体- 添加剂模式(drug-carrier-additive)
在药物- 载体系统中，除含药细粉与载体之外，还可以加入另一种小粒径的组分以提高药物肺沉积性能，后者称为第三组分(ternary component)。第三组分( 如乳糖、甘露醇、磷脂、亮氨酸、硬脂酸镁、聚乙二醇6000 等) 可以是与载体不同的添加剂，也可以是跟载体成分一样的细粉，在近10 年内被广泛研究，其作用是与药物竞争吸附于载体的高能部位( 如凹凸或缝隙处) 或消除 DPI 使用时因摩擦而产生的静电力，从而减弱药物与载体的吸附作用。因此药物、载体和第三组分的加入比例以及混合顺序十分关键[45]。
3 结语
对于基于载体的混合物，必须在贮存和处理过程中的混合稳定性与吸入分散过程中取得平衡，这就要求控制粒子间作用力。de Boer 等指出，与这些过程相关的变量会以不同的方式影响彼此，通过改变其中一个变量，其他变量影响的结果就可能逆转[49]，这也可以解释为什么一些关于单个变量影响的文献得出相反结论的现象。
作为一种新型的给药途径，DPI 具有广阔的应用前景，越来越多的新DPI 产品正进入市场。DPI中粉末的大小、形貌、流动性、电性、分散性和吸湿性等会对整个粉末性质有一定的影响，这些性质的研究对实际应用也有较为重要的指导意义。
作者简介：朱万辉(1994—)，女，硕士研究生，专业方向：肺部吸入给药。
E-mail：qdzhuwanhui@sina.com
通信联系人：吴闻哲(1973—)，女，副研究员，从事药物经鼻递释及生物大分子非注射给药系统研究。
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