FDA | 警告信中关于培养基模拟灌装的合规风险详解

警告信是掌握美国FDA的CGMP合规要求和趋势的重要学习资料，不仅包含制药企业不该触碰的合规“红线”，还警示企业遇到问题不该采用的错误解决思路，和应有的正确方式。

每封警告信都包含值得学习的内容，但逐一阅读存在重复阅读和挂一漏万的风险。系统化、结构化的检索工具，可以帮助企业快速掌握所有警告信中提到的问题、误解和正解，并且整理出相互关系和风险频率。

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2013年至2018年5月，FDA发布的241封药品GMP警告信中，共有14封由于培养基模拟灌装缺陷导致的警告信。这14封警告信中，化药制剂12封，生物制剂2封，印度占比最多有5封，美国2封，其余国家各一封。

缺陷的分布和分类

14封警告信共涉及关于培养基模拟灌装合规的5个法规条款，共16条缺陷，其中关于：

·      无菌工艺和验证（211.113(b)，10条）：未能制订并遵守无菌药品防止微生物污染的适当操作规程，包括所有无菌和灭菌工艺

·      调查彻底性（211.192，2条）：未能彻底调查任何未解释的差异或任一批次的失败或原辅料不符合其任一质量标准，不管该批次是否已经放行销售

·      岗位培训（211.25(a)，2条）：未能保证从事药品生产、加工、包装或贮存的每位员工均受过教育、培训并有实践经验，或其组合，能够履行委派的职责

·      实验室数据完整性（211.194(a)，1条）：未能确保实验室控制记录包括既定质量标准和标准符合性需进行的所有检验项目的全部数据

·      厂房设计（211.42， 1条）：未能建立适用于无菌工艺区域房间、设备的环境条件监测、清洁和消毒的系统

警告信数据库揭示的培养基模拟灌装合规风险

1. 方案设计

方案设计是法规最基本的要求，也是警告信中最常见的缺陷，尽管企业通常了解这类问题，但在细节上仍容易犯错，可根据下列清单自查：

1.1 没有相关的SOP，出现1次
1.2 没有对每条灌装线，出现2次
1.3 按法定的频率执行验证，出现2次

·      应至少每半年进行一次（每个班次）

·      重大停产后

1.4 没有模拟最差条件，出现3次

·      最大灌装量

·      容器大小

·      最长保留时间

·      最大人员

·      计划内无菌干涉：如，传送带清除和再装配

·      计划外无菌干涉：如，设备故障

特别注意：最差条件不能滥用，最差条件是指正常生产或者意外情况造成的不良影响，而非管理不当的主观掩饰，如某公司因为检查中被FDA发现使用有裂缝的手套，回复中表示想通过培养基模拟灌装来验证不完整的手套不会带来无菌性风险，FDA明确回复：不能接受该公司对在培养基模拟灌装中使用不完整手套的建议。一个根本不良的生产实践是不合适的、不可重复的。

1.5 没有按实际生产操作，出现1次

·      在培养基灌装之前进行了一次额外清洁

·      在生长培养基中加入了酒精

与方案设计相关的回复和整改措施

A. 请提供一份对培养基灌装计划以及纠正和预防措施（CAPA）的全面综述，以确保适当模拟商业化生产的最差条件

·      详细说明将如何检查包装单元中是否有微生物生长，以及如何进行批产量衡算

·      请描述修订后的计划是否要求XX对每个无菌生产线每半年实施培养基灌装

B. 请提供一份自****年*月*日以来执行的所有培养基灌装的总结，包括生产线、培养基灌装日期、灌装数量、检查数量以及发现的可能受污染的数量。

C. 请提供企业XX产品的完整的无菌检测历史（包括所有无菌阳性结果，不论其是否在之后被宣布无效）

D. 请描述将如何在无菌灌装之前对药品配方各组分进行充分灭菌。请提供灭菌循环参数、验证方案、验证报告、工艺杀灭力和无菌保证水平。

E. 请描述XX容器和密闭系统是否经过灭菌。包括所有XX容器和密闭系统的灭菌方法、验证方案和验证报告。

F. 请提供一份实施纠正措施的行动方案和时间表，包括通知企业的客户以及召回未在充分灭菌条件下生产并销往美国且仍在有效期内的所有XX产品。

G. 请提供环境和人员监控规程。论证监控位置、频次和行动限。

H. 请提供动态条件下的烟雾试验，包括对无菌干预彻底且完全的评估，以及无障碍视角。还应包括静态烟雾试验。

2. 灌装操作

培养基模拟灌装实施的缺陷，通常和记录完整性与数据可靠性相关。

2.1 记录不足，出现2次

·      缺乏基本信息，包括参与培养基灌装的操作工

·      一个操作工进行了“复核”，操作工当时根本不在工厂

2.2 单元剔除，出现3次

·      剔除西林瓶，但未做出书面的理由说明或解释

·      没有将不合格单位记录下来并且写进灌装记录

·      没有记录被拒收的位置和原因

与灌装操作相关的回复和整改措施

A. 请提供该公司修订过的关于培养基灌装的SOP，特别要突出该公司所做出的与非整瓶的剔除和调查相关的更改。包括所有根据该公司修订过的SOP文件来进行的培养基灌装试验的具体数据，从而证实所修订的SOP文件的有效性

·      不接受仍然允许凭主观“常规”判断剔除培养基灌装中的单元。培养基灌装中局部清除只有在生产SOP中清晰地指出需要清除的单元数量和干预类型时才是可行的

·      应确保该公司未来可在培养基灌装中更加具体、定量地对灌装或剔除西林瓶数计数

·      不接受现行维护清除标准是发散的（例如，“至少”(b)(4)单元都被清除）。应该进一步定义维护清除的类型和相关清除要求

·      不接受SOP未规定限值以及充分说明剔除数量，也未表明剔除数量超出容许限值时该公司所采取的措施

B. 请包括关于该公司剔除培养基灌装西林瓶的风险评估，因为目前缺少书面解释和接受限度

·      全面评估来确定，该公司是否通过接受已在培养基灌装中去除的商业批次中的单元增加了消费者的风险

·      该公司没有说明针对干预类型和西林瓶剔除的原因的非特定信息依赖是如何影响该公司培养基灌装研究的结论

·      该公司没有展示如何借助培养基灌装的结果来得出该公司针对(b)(4)（注射剂USP）(b)(4)mg/mL、(b)(4)mL和(b)(4)mL的无菌程序操作处于可控状态的结论

3. 培养和结果评估

培养和结果评估是培养基模拟灌装的完成环节，通常企业关注点在方案设计和灌装环节，而培养和结果评估，尤其失败后应当采取的调查和措施 , 是容易被忽略的高风险环节。

3.1 培养基的促生长检测 , 出现2次

·      促生长试验的培养温度与模拟灌装培养温度不一致

·      未能建立培养基模拟灌装用瓶 , 在培养前的最长存放时间，未建立灌装完成后和放入培养箱前的时间范围

3.2 温度控制，出现1次

·      未对瓶子培养的房间进行温度控制

3.3 人员资质，2次

·      由包装人员评价 , 单单的培训不能取代教育、培训、经验等综合素质

·      不完整或预先填好的培训记录

3.4 灌装失败的处理，1次

·      某线培养基模拟灌装失败证实由芽孢杆菌污染所致。但对百级（ISO 5）灌装区内部的清洁未使用杀孢子剂

·      培养基模拟灌装失败调查不充分

*可能的根源是压力阀清洁不充分和取样不规范。然而，该公司并未提交充分的证据或进行任何可以支持此结论的研究

*可能的根源是无菌内包材的处理和使用 , 缺乏充分的证据或支持性研究

与培养和结果评估相关的回复和整改措施

A. 请提供存放条件是否影响培养基灌装研究的评估结论 , 是否计划重新研究 , 及依据

4. 关联风险

4.1 烟雾试验，出现3次

·      没有进行“静态”和“动态”条件下烟雾试验

·      缺乏对操作条件和无菌干扰（例如重新装载管子和盖子，灌装XX）的评估

·      观察无菌加工区的视窗被遮挡了，并且烟雾支管停留时间不够

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地点	时间	会议链接
杭州	9月27-29日	杭州-第三届全国废水.废气.危险处理技术交流会
杭州	10月11-13日	杭州-2018“cGMP文件编制规范”专题研修班的通知
上海	10月12-14日	上海–第二期临床试验用药GMP制度要点解析及应用实施专题培训班
武汉	10月19-21日	武汉“药企纠正与预防措施实施与改进专题培训班”
上海	10月19-21日	上海举办“化学原料药制备工艺开发关键控制与质量研究实践”研修班
杭州	10月25-27日	杭州-第二期2018药企oos/oot调查误区与改进实操专题培训班
北京	10月24-26日	北京举办满足欧美标准的仿制药研发体系搭建研讨班
南京	10月25-27日	南京–举办‘药物研发质量管理运行中的难点实施及临床试验用药物GMP实施关键点控制’高级研修班
杭州	10月25-27日	杭州2018年功能食品.原料创新与活性成分应用技术主题峰会
上海	10月26-28日	上海举办2018药企质量调查技术指导专题培训班
济南	10月26-28日	济南-第二期实验室研发qc规范管理与lch指南及药典最新进展研修班
南京	10月27-29日	南京-制药企业如何实现gmp有效运营沟通高级研讨会
上海	10月12-14日	上海–第二期临床试验用药GMP制度要点解析及应用实施专题培训班
武汉	10月19-21日	武汉“药企纠正与预防措施实施与改进专题培训班”
重庆	11月1-3日	重庆–药品制备工艺开发与工艺验证/持续工艺确定研究与实施研修班
杭州	11月1-3日	杭州-举办2018医药化工安全生产与工艺安全管理研讨班