解读｜无菌工艺模拟试验（无菌制剂）的正式版与征求意见稿的变化

国家食品药品监督管理局自2016年10月发布《无菌工艺模拟试验》（无菌制剂）和（无菌原料药）的征求意见稿以来，2018年09月11日正式发布，10月01日开始实施，经历了整整两年的时间，现我就正式版与征求意见稿做个比较：

一、整体结构，略有变化,共14节  如下：

  1. 目的

  2. 定义

  3. 范围

  4. 原则

  5. 无菌制剂生产工艺及模拟范围

  6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求

    6.1无菌工艺模拟试验的前提条件

    6.2基于风险的方案设计

    6.3模拟介质的选择与评价

    6.4灌装数量及模拟持续时间

    6.5容器装量

    6.6模拟试验方法的选择

    6.7最差条件的选择

    6.8干预

    6.9容器规格

    6.10培养与观察

    6.11计数与数量平衡

    6.12环境（包括人员）监控

    6.13人员因素

    6.14不同剂型应考虑的特殊因素

    6.15方案的实施

  7. 可接受标准与结果评价

  8. 污染调查及纠正措施

  9. 模拟试验的周期与再验证

  10. 无菌工艺模拟试验的局限性

  11. 术语

  12. 参考法规与指南


二、修改处  增加、删除和修改3个方面   汇总如下：

修改章节

题目

变化内容

3. 

范围

增加：结果评价

       4.

原则

删减：同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持

      4.2

增加：应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。

4.3

增加：采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。

6.

模拟试验方案的设计及实施过程要求

6.1.4

增加：但不得采用对环境或者器具进行过度灭菌或消毒的方式提高无菌保证水平。

6.3.2

培养基的选择

6.3.2.2

增加：或其他适宜的培养基。

6.3.2.4

增加；亦可选用植物来源的培养基。

6.3.3

培养基的配制

6.3.3.1

修改：

（1） 在控制区修改为控制区

（2） 通常按照最终培养浓度3%的要求配制培养基修改为通常按照药典要求或厂商提供的配制方法配制培养基。

6.3.4

培养基的除菌与灭菌

6.3.4.1

除菌过滤

增加：湿热灭菌或辐照灭菌有助于降低该潜在风险，必要时可配合除菌过滤联合使用。

6.3.4.2

湿热灭菌

增加：亦可使用无菌干粉或液体成品培养基。

6.3.6

其他模拟介质的选择与评价

6.3.6.1

其他模拟介质的选择

增加：模拟介质的包装形式应与被模拟物的包装形式一致或能充分代表该种包装形式。

6.4

灌装数量及模拟维持时间

6.4.2

修改：生产批量大于10000支，去掉：且一般不低于产品实际生产批量的10%。

增加：对于超大批量的生产规模，例如大于100000支，则应考虑适当增加模拟的灌装数量；

6.6

模拟试验方法的选择

增加：大规模生产时，模拟试验方法可采用但不限于以下几种方式：

6.5.4

生产结束后模拟

增加：不推荐使用本方式。

6.7.2

时限

修改：由工艺时间修改为时限。

增加：在条件允许的情况下，

6.7.4

 

环境

删除：模拟试验挑战的最差环境应考虑选择单批产品无菌生产周期末端、间歇式生产的空调系统重新开启后或连续生产期间周期性灭菌最长的时间间隔。

6.7.5

删除：如是再验证，应考虑挑战无菌生产周期的末端。日常生产中，针对微生物污染事件而制定了纠正措施。在模拟试验时，可对纠正措施的有效性给予确认。

6.8

干预

6.8.1

概念

删除：手工加塞

6.12

环境（包括人员）监控

6.12.1

环境监控方案设计

增加：如人员监测

6.14

不同剂型应考虑的特殊因素

6.14.1

冻干制剂

6.14.1.2.1

缩短维持时间模拟

增加：应当有预防性措施确保培养基保持在有氧状态以免阻碍微生物生长的情况发生。

6.14.2

悬浊液

6.14.2.1

增加：其他具有特殊工艺的悬浊液，模拟程序应该考虑其特殊性。

7．

可接受标准与结果评价

7.2

删除：采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器，污染率可大幅度降低。

9.

模拟试验的周期与再验证

9.1

增加：如是再验证，日常生产中，针对微生物污染事件而制定了纠正措施，在模拟试验时，可对纠正措施的有效性给予确认。本指南推荐在某些情况下，可适当考虑挑战无菌生产周期的末端。

12.

修改：

（1） 由参考文献修改为参考法规与指南。

（2） 序号由〈〉改为[ ]。



实验室数据完整性指南：单机版仪器管理要求解读


PDA TR80《Data Integrity Management System for Pharmaceutical Laboratories制药实验室数据完整性管理体系》给出了关于实验室单机版仪器（例如，紫外分光光度计，傅里叶变换红外光谱仪（FTIR），原子吸收光谱仪，X射线光谱仪或滴定仪）的数据管理指南。翻译如下：



Due to the increasing number of citations about HPLC and GC instruments that have led to FDA Warning Letters, laboratory management may underestimate the importance of other equipment (e.g., UV, FTIR) being in compliance with 21 CFR Part 11. Because not all laboratory equipment is available in both a hybrid-system and a computer operated system (e.g., UV spectrophotometer, Fourier transform infrared spectrometer (FTIR), atomic absorption spectrometer, X-ray spectrometer, or titrator), there could be a mix of formats in the laboratory. As a result, some laboratories have adopted “scientific data management systems,” which can capture data from all instruments that generate signals and are equipped with RS 232 or local area network ports. If used, this scientific data management system needs to be qualified as laboratory data management software and should be compliant with 21 CFR Part 11 requirements.
由于HPLC和GC仪器引发FDA 警告信的次数越来越多，实验室管理人员可能会低估其他设备（例如UV，FTIR）符合21 CFR Part 11的重要性。因为并非所有实验室设备可应用混合系统和计算机操作系统（例如，紫外分光光度计，傅里叶变换红外光谱仪（FTIR），原子吸收光谱仪，X射线光谱仪或滴定仪），实验室中可能会同时有很多种数据管理形式。 因此，一些实验室采用了“科学数据管理系统”，它可以从所有产生信号的仪器中收集数据，带有RS 232通讯接口或局域网端口。 如果使用，该科学数据管理系统需要被认定为实验室数据管理软件，并且应符合21 CFR Part 11的要求。

 

Although the software supplied for UV and FTIR instruments may not have the same applications HPLC or GC software, similar observations have been listed as deficiencies in audits and FDA Warning Letters, for example: (55)

尽管为UV和FTIR仪器提供的软件可能与HPLC或GC软件的应用程序不同，但GxP检查和FDA警告信中也有类似缺陷，例如：（55）

 

  • Lack of audit trails

    缺乏审计追踪

  • No unique user IDs and passwords

    用户账号和密码不唯一

  • Data can be deleted

    数据可以被删除

  • Data files can be saved as new data files using “save as” function

    可以使用“另存为”功能将数据文件另存为新数据文件

  • Not all changes to data captured in audit trails

    审计追踪中未包括数据的所有更改

  • Processing parameters not saved or not captured as metadata

    处理参数未保存或未捕获为元数据

  • Not enabling, reviewing, or printing/publishing audit trails

    未激活，审核或打印/发布审计追踪

  • All user IDs and passwords treated as “administrator” for the majority of stand-alone systems

    大多数单机版系统的所有用户ID和密码均为“管理员”

  • Failure to establish and exercise adequate controls over computers to prevent unauthorized access, changes to, or omission of electronic data

    未能对计算机建立和实施充分的控制，以防止未授权的访问，更改或丢失电子数据

  • Failure to maintain complete electronic raw data for instruments, Malvern particle-size analyzer, and UV spectrophotometer, e.g., instruments were connected to stand-alone computers that stored the data, which could be deleted at any time

    未能保存Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计的完整的原始电子数据，例如仪器被连接到一个单机版计算机用于存储数据，但数据可以随时删除


Laboratory management should ensure that the following procedures and system design, where possible,  are put in place for UV and FTIR instruments:

实验室管理层应确保在可能的情况下为UV和FTIR设施制定以下规程和系统设计：

 

  • Audit trail feature enabled at all times

    始终启用审计追踪功能

  • System audit trails review, including scope and how to conduct

    系统审计追踪审核，包括范围和如何进行

  • Data protection and archival

    数据保护和存档

  • Individual user logins

    个人用户登录

  • Qualification of software

    软件确认


有关PDA TR80的其他部分GMP办公室正在翻译和校对中，将于近期陆续发出，敬请期待。

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