近一个月药物临床研究进展概览

本文依据Informa数据库梳理了近一个月（2018年8月10日～2018年9月13日）在研药物临床研究进展概况。在检索时间内，有70个药物临床试验取得积极进展（评价指标为Informa数据库药物评分指标提升），其中，自身免疫性疾病小分子抑制剂效果显著，包括百时美施贵宝公司银屑病新药BMS-986165及吉利德公司类风湿性关节炎新药Filgotinib，二者均为JAK抑制剂，前者特异靶向TYK2，后者选择性作用JAK1，均显示出较好的治疗效果和较高的安全性；有38个药物临床试验结果不理想（评价指标为Informa数据库药物评分指标降低），其中包括Gemphire公司非酒精性脂肪肝药Gemcabene，由于安全性问题，FDA不同意其开展进一步的长期临床试验，另有阿斯利康公司研发的系统性红斑狼疮药物Anifrolumab的临床Ⅲ期研究未能到达疾病活动显着降低的主要终点等；此外，本月有54个药物（适应症）首次进入临床试验阶段。本文主要对近一个月的临床试验进展情况进行盘点，并着重介绍部分药物的临床关键事件，供研发人员参考。

临床试验积极进展事件

在检索时间内，有70个药物临床试验取得积极进展（表1，按时间排序），下面对部分药物的重要临床试验情况进行介绍。

表1：2018年8月10日～2018年9月13日临床试验有积极进展的药物

注：其中对红色标注的药物作重点介绍

Fasinumab

Fasinumab是一种人源化的神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）单克隆抗体，通过与NGF结合可以阻断NGF在痛觉产生方面的作用。由再生元公司与梯瓦公司联合开发，近日，fasinumab在治疗因臀部和膝盖骨性关节炎（osteoarthritis，OA）导致的慢性疼痛的临床Ⅲ期试验中达到共同主要终点以及所有关键次要终点。与安慰剂相比，接受fasinumab治疗的患者感受到的疼痛明显减轻，而且运动能力获得显著改善。

在这项随机双盲，含安慰剂对照的临床Ⅲ期试验中，649名因为臀部或膝盖OA产生疼痛的患者被分为三组，接受了不同剂量的fasinumab或安慰剂的治疗，其中，85％患者的OA位于膝盖部位。研究的共同主要终点为接受治疗16周之后，疼痛水平与基线水平相比的变化，以及运动功能与基线水平相比的变化。研究人员使用WOMAC的疼痛量表评分和运动功能量表评分来检测患者的疼痛和运动功能水平（分值区间：0－10）。试验结果表明，在接受治疗16周之后，两种不同剂量的fasinumab疗法都能够显著降低患者的疼痛水平。在每八周接受一次剂量为1mg的fasinumab注射的患者中，疼痛水平平均降低了2.25（p=0.0019）；在每四周接受一次剂量为1mg的fasinumab注射的患者中，疼痛水平降低了2.78（p<0.0001）。安慰剂组疼痛水平的减少只有1.56。在运动能力方面，每八周接受一次注射的患者运动水平平均改善2.10（p=0.0011），四周一次的患者运动水平改善2.57（p<0.0001）。安慰剂组的改善为1.37。在16周时fasinumab的安全性和耐受性表现与以前临床试验中的表现相同。

MC2-01

MC2-01乳膏的活性成分为卡泊三烯/二丙酸倍他米松，该药物利用了MC2 Therapeutics公司PAD配方技术将这两种成分制造成稳定的水包油乳剂，使之能够迅速被皮肤吸收，同时保持皮肤湿润。患者在使用乳剂之后可以迅速穿衣进行日常生活。近期MC2 Therapeutics公布了MC2-01乳剂临床Ⅲ期研究的积极顶线数据。MC2-01的研究显示，其在治疗成功率和便利性上都超过了对照药物taclonex（外用悬浮剂）。试验达到了主要及次要终点，公司已计划在2019年上半年提交NDA申请。

主要研究终点：此次研究结果显示，依据医师全球评估（PGA）评分规定的治疗成功定义，相比taclonex外用悬浮剂，MC2-01乳膏在治疗第8周时具有更优的疗效（40.1%对24.0%，p<0.0001）。也就是说，试验达到了它的主要终点，证明了MC2-01乳膏与taclonex的非劣效性。次要研究终点：对于mPASI从基线降至第8周的百分比，MC2-01乳膏是优于taclone的（64.8% vs 52.3%, p < 0.0001）。MC2-01乳膏在第1周表现出快速起效(p<0.001)，优于taclonex。MC2-01乳膏在病人治疗便利性方面优于taclonex (p<0.0001)。通过瘙痒严重程度11个数字等级四级或更高级的改善频率指标，MC2-01乳膏能有效地减少瘙痒(在第4周时为60.2%)。试验中观察到的不良反应均可预测，通常是与卡泊三烯和局部皮质类固醇有关的药理反应，MC2-01乳膏的安全性与taclonex已知的安全性质相似。

ABX464

ABX464是一种首创（first-in-class）的口服小分子药物，最初开发用于HIV的治疗，在临床前研究中表现出了强烈的抗炎作用。9月5日，Abivax公司公布了其溃疡性结肠炎（UC）Ⅱa期临床试验ABX464的顶线结果：该临床试验在32名患者中进行，用于中度至重度UC的诱导治疗，这些患者使用TNF单克隆抗体或皮质类固醇治疗效果不佳，顶线数据表明，ABX464在临床和内窥镜终点上表现出具有统计学意义的疗效，并且具备良好的安全性和耐受性。该临床研究在六个欧洲国家的15个中心进行，招募患者按2:1的比例被随机分配接受每日一次ABX464口服片剂或安慰剂，32名患者中的29名已经按照方案完成了研究。

最终8周的数据显示，35％使用ABX464的患者获得了临床缓解，这一数据在安慰剂组中为11％。在粘膜愈合方面，50％使用ABX464的患者出现了积极反应，而安慰剂组为11％。结果显示，ABX464产生了70％的临床缓解率（clinical response rate），而安慰剂组为30％。此外，在治疗4周后，与安慰剂（比基线水平降低1.6倍）相比，接受ABX464的患者的钙结合蛋白（calprotectin）显著降低（比基线水平降低4.4倍），其中，钙结合蛋白是UC中研究最完备的生物标志物。

Flortaucipir F 18

近日，美国制药巨头礼来及其全资子公司Avid Radiopharmaceuticals宣布，一种正电子发射断层扫描（PET）显像剂flortaucipir F18在Ⅲ期临床研究（A16）中获得成功，达到了研究的两个主要终点：预测大脑tau蛋白病理学以及预测阿尔茨海默（AD）诊断。

这项名为A16的研究中，共入组了156例伴有痴呆、轻度认知障碍或正常认知的终末期患者，这些患者接受了flortaucipir PET成像。随后，其中67例患者在死亡后进行了评估。结果显示，该研究达到了预定义的两个终点：1）flortaucipir在识别Braak分期V/VI期tau蛋白病理学方面显示出统计学上的显著敏感性和特异性，Braak分期V/VI是tau神经纤维缠结的病理分期量表；2）flortaucipir还在检测高水平的总AD神经病理改变（tau和淀粉样斑块密度，采用NIA-AA神经病理性标准评估）显示出统计学上的显著敏感性和特异性。

BMS-986165

BMS-986165是一种新型口服选择性TYK2抑制剂，该药所具有的独特作用机制有望提供一种有前景的口服选择，帮助患者有效控制其银屑病。百时美施贵宝（BMS）近日公布了实验性抗炎药BMS-986165治疗中度至重度斑块型银屑病的II期临床研究IM011-011的积极数据。

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在中度至重度斑块型银屑病成人患者中开展，旨在评估BMS-986165的临床疗效和安全性。该研究共入组了267例患者，研究中这些患者以1:1:1:1:1:1的比例分配至5种BMS-986165方案组（3mg QOD[每隔一天3mg，n=44]、3mg QD[每天3mg，n=44]、3mg BID[每天2次3mg，n=45]、6mg QD[每天2次6mg，n=45]、12mg QD[每天12mg，n=44]）或安慰剂组（n=45）。主要终点是治疗第12周实现PASI75的患者比例，关键次要终点包括PASI90、PASI100、皮肤病生活质量指数（DLQI）。

研究结果显示，在治疗的第12周，3mg BID及更高剂量BMS-986165治疗组实现PASI75的患者比例在67%-75%，安慰剂组为7%。具体而言，实现PASI75的患者比例：安慰剂组7%、3mgQOD为9%（p=0.49）、3mgQD为39%（p＜0.001）、3mgBID为69%（p＜0.001）、6mgBID为67%（p＜0.001）、12mgQD为75%（p＜0.001）。所观察到疗效与患者先前是否接受过生物疗法无关。次要终点包括PASI90（分别为：2%、7%、16%、44%、44%、43%）和PASI100（分别为0%、2%、0%、9%、18%、25%）。静态医师全面评估（sPGA）评分为0（清晰）或1（微小疾病）方面，3mgBID及更高剂量BMS-986165治疗组的患者比例在64%-76%，安慰剂组为7%。DLQI评分为0或1方面，3mgBID、6mgBID、12mgQD治疗组分别为42%、60%、64%，安慰剂组为4%。安全性方面，BMS-986165治疗组发生3例严重不良事件，安慰剂组发生2例。BMS-986165最高剂量组（6mgBID和12mgQD）没有发生严重的不良事件。BMS-986165治疗组不良事件发生率为55%-80%，安慰剂组为51%。最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、腹泻、恶心和上呼吸道感染。

BMS-986165是一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其独特的作用机制不同于其他激酶抑制剂。目前，评估该药治疗斑块型银屑病的Ⅲ期临床项目正在招募患者，评估该药治疗其他免疫介导性疾病如狼疮和克罗恩病正处于Ⅱ期临床。

Filgotinib

Filgotinib是一种选择性JAK1抑制剂，可用于多种炎症性疾病的治疗。近日，吉利德科学与Galapagos宣布，filgotinib在治疗中重度活动性类风湿关节炎（RA）的临床Ⅲ期试验中达到主要终点，及所有关键次要终点。

FINCH 2是一项为期24周的全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，在中重度活动性类风湿关节炎患者中，评估filgotinib的疗效和安全性。这些患者同时服用常规合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）。他们对生物制剂类DMARDs（bDMARDs）反应不佳，在这项研究中，23.7％的患者接受过三种或更多种bDMARDs的治疗。所有患者被随机（1：1：1）分配接受filgotinib 100 mg、filgotinib 200 mg或安慰剂。主要终点是在第12周达到美国风湿病学会20％缓解（ACR20）的患者比例。结果显示，该研究达到了其主要终点。并且在第12周和第24周，治疗组达到ACR50和ACR70、低疾病活动（LDA，DAS28（CRP）≤3.2）和临床缓解（DAS28（CRP）<2.6）的患者比例显著高于安慰剂组。此外，filgotinib在研究中表现出良好的耐受性，与之前的试验相比没有新的安全性信号。因治疗引起的不良事件和严重不良事件的严重程度大多为轻度或中度。Gilead披露filgotinib用于RA的关键III期数据总体而言，治疗效果类似于艾伯维的upadacitinib优于辉瑞的Xeljanz及礼来的olumiant，同时安全性有望最佳。

临床试验积极进展不佳事件

在检索时间内，有38个药物临床试验结果不理想、甚至暂停研发（表2），下面对部分药物的重要临床试验情况进行介绍。

表2：2018年8月10日～2018年9月13日临床试验结果不佳的药物

注：其中对红色标注的药物作重点介绍

Gemcabene

Gemcabene是由Gemphire公司开发的first-in-class、每日一次的口服疗法，可能适用于采用目前已批准疗法（主要是他汀类药物）但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或TG仍无法达到正常水平的患者。Gemcabene旨在提高血浆中VLDL的清除率，并抑制肝脏中胆固醇和TG的产生。

2018年8月10日，Gemphire Therapeutics宣布终止其Gemcabene的儿童性NAFLD临床IIa期研究，由于最早接受Gemcabene治疗的3名患者的肝脏脂肪水平有所增加，研究人员认为这与Gemcabene有关并对患者安全产生风险，Gemcabene在成人与儿童中的表现相差很大。此外，8月8日Gemphire表示FDA不同意其开展Gemcabene进一步的长期临床试验，直到安全性数据审查结束。

在此之前，Gemphire Therapeutics公布gemcabene已经抵达Ⅱb期临床试验INDIGO-1的主要终点，能降低基线血清甘油三酯（TG）>500mg/dL的严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的TG。

PF-06252616

PF-06252616（domagrozumab）是一种单克隆抗体药物，靶向肌肉生长抑素，这是一种在人体的肌肉中自然存在的蛋白质，起到控制肌肉过度生长的作用。该药旨在抑制肌肉生长抑素，以增加DMD等肌肉萎缩症患者的肌肉体积，从而起到治疗的作用。辉瑞近日宣布，将终止PF-06252616治疗杜氏肌营养不良症（DMD）正在进行中的两项临床研究：一项II期安全和有效性研究（B5161002）和一项开放标签扩展研究（B5161004）。

B5161002是一项2年期、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，在121例6-15岁DMD男孩（不论其潜在基因突变情况如何）中开展，旨在评估每月一次静脉输注PF-06252616相对于安慰剂的疗效和安全性，主要分析在治疗一年后开展。B5161004开放标签研究旨在评估PF-06252616的长期安全性和有效性。前者数据显示，接受一年治疗后，与安慰剂组相比，PF-06252616治疗组在4级爬楼梯测试中与基线相比的平均变化并没有表现出差异，没有达到研究的主要疗效终点；此外，对包括次要终点在内总体证据的进一步评估也不支持药物具有显著的治疗效果。

辉瑞表示，此次决定是基于主要分析时对所有可用数据进行彻底审查之后做出的，分析包括治疗一年后的所有研究受试者。研究终止并非由于安全性原因，辉瑞将继续审查这些数据，以便更好地理解其可能提供的任何见解，并将与科学界和患者界分享相关结果。尽管决定终止domagrozumab临床开发，但辉瑞仍在继续推进DMD和罕见神经肌肉疾病领域的研究，其中包括一款正在进行临床试验的基因疗法PF-06939926。

Anifrolumab

Anifrolumab是一种靶向I型干扰素受体的单克隆抗体，开发用于治疗中度到重度系统系性红斑狼疮。阿斯利康近日宣布，该药的临床Ⅲ期研究未能到达疾病活动显着降低的主要终点。

目前市场上可选择的系统性红斑狼疮药物很少，在此之前，阿斯利康报道anifrolumab（以前称为MEDI-546）到达其II期临床研究的主要和次要目标，与安慰剂相比，在多个终点上显着降低狼疮疾病活动。

Dasotraline

Dasotraline是一种新型的具有双重靶向作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD），也正在被研究用于治疗美国成年人的中度至重度暴食症（BED）。

治疗ADHD临床研究对约2500名患有ADHD的儿童和成人受试、有多组安慰剂对照的安全性和有效性研究1、2、3、4以及两个长期安全性研究中对dasotraline进行了评估。Sunovion制药公司宣布，美国FDA发布了一份关于其2017年11月份申请的化学新药dasotraline的完整回应信，FDA完成审评后，决定不予以批准，审评机构指出，需要更多的临床数据来进一步评估dasotraline的疗效和耐受性。Sunovion计划与FDA会面，讨论他们的意见并决定下一步的行动。

Nucala

2018年9月7日，葛兰素史克（GSK）发表声明：FDA拒绝Nucala作为慢性阻塞性肺病（COPD）的附加治疗，FDA认为缺乏足够的数据证明Nucala的疗效以及表征最有可能从这种靶向生物疗法中受益的患者群体。

2017年11月，GSK向FDA递交了Nucala作为吸入性皮质类固醇维持方案的附加疗法治疗嗜酸性粒细胞性COPD的新适应症申请，其sBLA的数据依据是两项临床III期研究：MEA117106和MEA117113，其主要终点均为52周中重度COPD恶化的发生率。

2108年7月，FDA肺变态反应药物咨询委员会（PADAC）对GSK递交的数据进行了讨论，以3票赞成、16票反对的投票结果认为Nucala的风险效益不足以支持其批准，PADAC建议GSK提供进一步的数据来表征最有可能从这种靶向生物疗法中受益的患者群体。

在仅有的两项III期临床研究中，MEA117106抵达主要终点，而MEA117113并没有达到主要终点。PADAC提到，对于某些关键次要终点，例如发生首次中度至重度COPD急性加重的时间在数值上仅显示出有利于Nucala的趋势，然而在重度COPD急性加重率、FEV1、SGRQ方面，100mg剂量Nucala与安慰剂相比并没有表现出一致的临床意义上的差异。

2018年9月7日，在一份简短的声明中GSK宣布“该完整答复函表明需要更多的临床数据以支持Nucala的申请，GSK将会与FDA紧密合作决定sBLA的下一步方向。”也就是说，FDA正式拒绝Nucala作为COPD附加治疗的申请，认为缺乏足够的数据证明Nucala的疗效以及表征最有可能从这种靶向生物疗法中受益的患者群体。

首次进入临床试验研发事件

在检索时间内，共有54个药物（适应症）首次进入临床试验阶段，绝大多数为肿瘤治疗领域新药，有33个，详情见表3。

表3：2018年8月10日～2018年9月13日首次进入临床试验的药物

【参考资料】

1. Informa数据库, 检索日期: 2018年9月26日.

2. Clarivate Analytics Integrity数据库, 检索日期: 2018年9月25日.

3. 其它网络公开可获取资源.

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