专家导读
本文从妊娠期癫痫发作频率影响因素、妊娠期抗癫痫药物（AEDs）药代动力学变化、孕前叶酸使用、孕中 AEDs 使用、分娩期间产科风险、新生儿健康、母乳喂养等多角度全面地探讨了妊娠期癫痫女性的规范化管理。
▷首先提到多种生理变化及心理因素均可增加妊娠期癫痫发作频率，因此，推荐未解除癫痫诊断的患者应继续使用 AEDs, 但是特别强调避免使用德巴金、苯巴比妥等致畸性强的药物。
▷侧面提示了癫痫发作，特别是全面强直阵挛发作，对后代影响大于 LEV、LTG 等致畸性小的 AEDs 对后代的影响。本文强调了孕前叶酸使用的必要性，可降低后代神经管畸形风险，文中虽然提到叶酸多种用法，但是大多数指南推荐叶酸使用剂量为 5 mg/天。
尽管本文强调孕期正规服用 AEDs 大多数癫痫女性可生育健康后代，但仍存在增加新生儿健康的风险，例如，出生体重低、小于胎龄儿 (SGA)、Apgar 评分低等。
由此可见，生育期 WWE 需要癫痫专科、妇产科、儿科、新生儿科等多学科共同管理。
产前暴露于抗癫痫药物 (AEDs) 可能导致胎儿先天畸形 (MCM)、宫内发育迟缓、认知障碍等问题，引起计划妊娠的女性癫痫患者 (WWE) 的极大关注。
已有研究为这些问题提供了有价值的数据。美国 Patel SI 和 Pennell PB 发表了一篇综述，回顾了最新的妊娠期女性癫痫患者关注问题，包括 AED 药代动力学、AEDs 临床管理、MCM、分娩过程中的产科风险、神经发育结局、围产期并发症及母乳喂养等问题。
哪些因素影响妊娠期癫痫发作频率？
妊娠与多种生理、内分泌和心理变化相关，任何一种因素均有可能降低癫痫发作阈值。并且，妊娠期的生理变化影响 AEDs 药代动力学，可能导致患者癫痫的恶化。
已有研究证明，妊娠期癫痫发作频率的最佳预测指标是妊娠前 1 年的发作频率。而癫痫恶化则由多因素导致，包括但不限于用药依从性差、AEDs 浓度降低及 AEDs 代谢改变、激素改变、睡眠剥夺及心理压力。
妊娠期 AEDs 药代动力学有何变化？
妊娠期 AEDs 血浆浓度会因药物吸收、肾清除率增加、肝清除率改变、血浆容量分布增加及女性激素对肝脏酶的诱导作用而波动。
理想情况下，应在妊娠前根据癫痫病史和治疗浓度个体化确定 AEDs 的目标血浆浓度。为避免癫痫发作，需在妊娠期保持 AEDs 的目标水平，AEDs 剂量应根据需要进行调整。
某些 ADEs，如左乙拉西坦 (LEV) 、拉莫三嗪 (LTG)、和奥卡西平 (OXC)，MCM 发生率低，所以是计划妊娠 WWE 的治疗选择。这类 AEDs 在妊娠期因清除增加引起药物血浆浓度的改变，需要密切监测。
尽管妊娠期更倾向于使用新型和第三代 AEDs，但世界范围内仍有一部分患者只能使用传统 AEDs。小部分研究结果表明，传统 AEDs，如卡马西平 (CBZ)、苯巴比妥 (PB)、苯妥英钠 (PHT) 和丙戊酸 (VPA)，整个妊娠期血浆浓度均会降低，尤其是在妊娠晚期。
妊娠期进行治疗药物监测以维持妊娠前 AED 的目标水平，有助于防止妊娠期癫痫的恶化。
如何有效避免 AEDs 引起的致畸性？
MCM 通常被定义为「妊娠早期器官形成阶段发生的外科、内科、功能或美容的重要的结构异常」。
若干全球妊娠登记调查了宫内暴露于 AEDs 导致的胎儿畸形发生率，其中较为大型的前瞻性 AEDs 妊娠登记包括北美抗癫痫药物妊娠登记 (NAAPR)、英国癫痫与妊娠登记及欧洲抗癫痫药物与妊娠登记 (EURAP)。这些妊娠登记报道的与 AEDs 相关 MCM 结果见表 1。
妊娠登记数据显示，VPA 单药及联合治疗胎儿 MCM 发生率最高，其次是 PB 和托吡酯 (TPM)。VPA 剂量越高，MCM 发生率更高。
一般来说，相比单药治疗，宫内暴露于多药联合 MCM 发生率更高。英国和爱尔兰妊娠登记近期报道，常用于妊娠期女性癫痫患者的 LEV 先天畸形发生风险低。
表 1 妊娠期暴露于不同 AEDs 单药治疗引起的胎儿先天畸形发生率
CI：置信区间
此类研究总结如下：
首先，育龄期女性应尽可能避免使用 VPA。如某一患者所有替代方案失败，仅 VPA 能控制癫痫发作，那么尽可能使用能合理控制癫痫的最低剂量，应设法维持 VPA 日剂量＜700 mg/天。
其次，妊娠早期 AEDs 的数量及剂量应尽量减少，以降低胎儿 MCM 风险，同时应根据个体癫痫特征和目标浓度维持癫痫控制；再次，LEV 和 LTG 单药及联合用药致畸率较低，因此是妊娠期女性癫痫患者的理想用药选择；最后，监测治疗药物可预防妊娠期癫痫恶化。
如何降低 WWE 分娩期间的产科风险？
女性癫痫患者产科并发症风险可能增加，包括死亡 (增加 10 倍以上)、剖宫产、先兆子痫、先兆子痫的癫痫发作、引产、严重产后出血、早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎风险及住院时间延长。
女性癫痫患者，尤其是接受 AEDs 治疗的患者，应接受分娩期间可能发生产科并发症的教育。因其产科并发症增加，故此类患者在分娩过程中需仔细监测。此外，针对分娩过程中具有潜在产科并发症风险的女性癫痫患者，妇产科医生应给予鼓励。
婴儿围产期结局如何？
接受 AEDs 治疗的女性癫痫患者分娩的新生儿出现围产期并发症风险更高，包括出生体重低、小于胎龄儿 (SGA)、Apgar 评分*低、小头畸形、呼吸问题及送入新生儿监护室。
近年来研究数据表明，VPA 与 SGA、1 分钟 Apgar 评分及小头畸形相关。应告知患者使用 AEDs 的潜在围产期并发症，并且应避免使用 VPA。若必须使用 VPA 治疗，需告知患者与 VPA 相关的潜在围产期并发症。
*Apgar 评分：即阿氏评分、新生儿评分，包括：肌张力、脉搏、皱眉动作即对刺激的反应、外貌、呼吸。满 10 分者为正常新生儿，评分 7 分以下的新生儿考虑患有轻度窒息，评分在 4 分以下考虑患有重度窒息。大部分新生儿的评分多在 7 – 10 分之间
AEDs 暴露的婴儿神经认知功能发展如何？
胎儿暴露于 AEDs 与较高的神经发育缺陷风险相关。近期研究已开始关注子宫内暴露于 AEDs 导致的认知功能障碍 (或称为「认知致畸性」)。
抗癫痫药物神经发育影响研究 (NEAD 研究) 证实，暴露于 VPA 单药治疗的儿童 6 岁时智商 (IQ) 低于暴露于 CBZ、LTG 或 PHT。
另一项前瞻性研究表明，相比对照组，WWE 后代神经发育障碍发生率更高。暴露于 VPA 单药或联合治疗的儿童神经发育障碍风险增加，以自闭症谱系障碍 (ASD) 最为常见。
这些研究结果可用于教育计划妊娠的 WWE，或用于识别暴露于 AEDs 儿童可能发生的神经发育障碍。
妊娠期女性癫痫患者需要补充叶酸吗？
一般人群中，叶酸缺乏与神经管缺陷 (NTD) 相关，适当补充叶酸 (0.36-4.0 mg) 可使 NTD 风险降低 60-86%，但是对于 WWE 人群，尤其是接受 AEDs 治疗的 WWE，这种关联并未得到确认。
大多数医生建议 WWE 服用叶酸来预防 NTD，但是剂量尚未明确，美国神经病学会 (ANN) 建议育龄期女性妊娠前及妊娠期间叶酸至少每天 0.4 mg，而多数专家建议剂量为 1-5 mg 每天。未来需要更多的研究进一步确定接受 AEDs 治疗的 WWE 服用叶酸预防 NTD 和 MCM 的剂量。
接受 AEDs 治疗可以母乳喂养吗？
母乳喂养对母婴健康有许多益处，但是，多数 WWE 担心母乳喂养延长婴儿 AEDs 的暴露时间。患者需与负责分娩的医疗团队及儿科医生讨论母乳喂养获益与新生儿药物暴露风险间的利弊。
母乳喂养时 AEDs 对婴儿的影响取决于多种因素，包括母体血浆药物浓度、药物的乳汁/血浆比、婴儿摄入的奶量以及药物在婴儿体内的吸收、代谢和清除。即使在母乳中出现 AEDs，新生儿暴露于药物的程度仍可能小于妊娠期间的暴露程度。
一般来说，蛋白结合力小、脂溶性强的 AEDs 更容易在母乳中分布。为了尽量减少婴儿暴露于 AED，母体 AEDs 需要维持较低的有效剂量，如发现潜在不良反应迹象 (嗜睡，喂养不良)，需监测婴儿体内血浆药物浓度。
近期研究数据表明，母乳喂养获益大于风险，应鼓励接受 AEDs 治疗的女性癫痫患者选择母乳喂养。
妊娠期 WWE 的治疗目标是宫内胎儿尽量少暴露于 AEDs 的情况下进行最佳的癫痫控制，以减少不良结局和神经发育致畸的风险。妊娠期生理变化会影响 AEDs 的药代动力学，可能导致癫痫恶化，妊娠期和产后进行治疗药物监测，调整 AEDs 剂量可帮助解决这一问题。
接受 AEDs 治疗的 WWE 需进行关于潜在 MCM、神经发育结局、产科风险、围产期并发症和哺乳的教育。妊娠期女性患者的管理非常重要，必须强调的是，尽管护理过程复杂，绝大多数的 WWE 都可以拥有健康的妊娠。
妊娠女性癫痫患者发作频繁，使妊娠相关并发症风险增加。处方抗癫痫药物 (AEDs) 可降低癫痫的严重程度，但服用 AEDs 的妇女流产和胎儿畸形的风险可能更大，因为这些药物可通过胎盘从而影响胎儿，据报道后代患有主要先天性畸形 (CM) 的可能性为 4-8%。
近年来成立了几个大规模妊娠登记机构，用以评估传统和新型 AEDs 的安全性。然而，我们对宫内 AED 暴露安全性的「比较」知之甚少，而且以前多种 AED 比较的研究往往样本量很小且不具权威性。因此，本文通过系统评价和网络荟萃分析比较了宫内 AEDs 暴露的安全性。
评估方法
纳入标准：因任何适应症服用 AEDs 的妊娠女性均为研究对象。因此，凡报道任意剂量的传统 AEDs(卡马西平，氯巴占，氯硝西泮，乙琥胺，苯巴比妥，苯妥英，扑痫酮，丙戊酸) 和新型 AEDs(加巴喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，奥卡西平，托吡酯，氨己烯酸) 治疗的研究均被纳入。对照组多为安慰剂或未接受 AED 治疗的癫痫女性患者，以及与其他 AEDs 治疗比较。
评估指标：主要结果是总体和特定类型主要先天性畸形的发生率，是指在出生时即具有手术、药物、功能或美容必要的畸形。特定类型的先天性畸形，最常报道的包括 6 类，分别为：心脏畸形，尿道下裂，唇/腭裂，马蹄内翻足，腹股沟疝和隐睾 (仅限男童)。
信息来源：由 2 位评审员独立从 MEDLINE，EMBASE 和 Cochrane CENTRAL 中筛选 2015 年 12 月 15 日之前的符合入选标准的所有标题/摘要和全文文献。共检索出 5305 篇标题和摘要，642 篇可能相关的全文文章和 17 篇来自扫描参考文献的研究，经筛选，共 96 项研究符合条件 (58461 例患者)。
评估结果
总体主要先天性畸形 (CM)
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 主要 CM 的基线风险 (中位数) 为 0.026。总体主要 CM 的网络荟萃分析包括 75 项队列研究，2 项病例对照研究和 1 项 RCT，共 35016 例患者，47 组 AEDs+对照组，其中有 15% 的研究两两比较达到统计学上的显著性差异 (图 2)。
图 2. 总体主要先天性畸形的网络图
levet：左乙拉西坦；carbam：卡马西平； clobaz：氯巴占； clonaz：氯硝西泮； ethos：乙琥胺； gabap：加巴喷丁； lamot：拉莫三嗪； oxcar：奥卡西平； pheno：苯巴比妥； pheny：苯妥英； primid：扑痫酮； topir：托吡酯； valpro：丙戊酸； vigab：氨己烯酸.
与对照组相比，以下 AEDs 单药治疗的主要 CM 发生风险显著增加：左乙拉西坦 (OR 0.72，95%CI，0.43-1.16) ，乙琥胺 (OR 3.04; 95%CI，1.23-7.07)，丙戊酸 (OR 2.93; 95%CI，2.36-3.69)，托吡酯 (OR 1.90; 95%CI，1.17-2.97)，苯巴比妥 (OR 1.83; 95%CI，1.35-2.47)，苯妥英 (OR 1.67; 95%C,I，1.30-2.17) 和卡马西平 (OR，1.37; 95% CI，1.10-1.71)(图 2)。加巴喷丁 (OR 1.00,95%CI，0.47-1.89)，拉莫三嗪 (OR 0.96，95%CI，0.72-1.25)以及九种多药治疗因缺乏足够证据未达统计学差异 (图 3)。
图 3. 主要先天性畸形的网络 meta 分析森林图
早产
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 早产的基线风险 (中位数) 为 0.051。早产的网络荟萃分析包括 17 项队列研究，17133 名新生儿和 22 组 AEDs+对照组，其中 5% 的比较研究达到统计学上的显著性差异。与对照组相比，氯巴占 (OR 3.42; 95%CI，1.41-7.92) 和扑痫酮 (OR 2.12; 95%CI，1.01-4.27) 的早产风险显著增加 (图 4)。
图 4. 早产的网络 meta 分析森林图
心脏畸形
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 心脏畸形的基线风险 (中位数) 为 0.000。心脏畸形的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 49 项队列研究，21935 例病例，39 组 AEDs+对照组，其中有 11% 的比较达到统计学上的显著性差异。
与对照组相比，左乙拉西坦 (OR 0.25; 95%CI，0.03-0.96) 和拉莫三嗪 (OR 0.55; 95%CI，0.32-0.95) 与心脏畸形的相关性无显著性差异。相比之下，加巴喷丁 (OR 5.98; 95%CI，1.37-19.73)，卡马西平联合苯妥英 (OR 6.58；95%CI，2.25-18.97)，苯巴比妥联合丙戊酸 (OR 8.01；95%CI，1.17-35.40)，苯妥英联合丙戊酸 (OR 8.88；95%CI，2.62-30.65) 和卡马西平联合氯硝西泮 (OR 10.08；95%CI，1.40-51.22) 心脏畸形的发生率显著增加 (图 5)。
图 5. 心脏畸形的网络 meta 分析森林图
尿道下裂
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 尿道下裂的基线风险 (中位数) 为 0.000。尿道下裂的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 29 项队列研究，12365 例病例，31 组 AEDs+对照组，其中 7% 的比较研究达到统计学差异。
加巴喷丁 (OR 16.54；95%C I，2.50-121.70)，氯硝西泮 (OR 6.17; 95%CI，1.17-24.80)，扑痫酮 (OR 5.92；95%CI，1.01-23.77)，丙戊酸 (OR 2.58; 95%CI，1.24-5.76) 尿道下裂的发生率显著增加 (图 6)。
图 6. 尿道下裂的网络 meta 分析森林图
唇/腭裂
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 唇/腭裂的基线风险 (中位数) 为 0.000。唇/腭裂的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 27 项队列研究，18987 例病例，33 组 AEDs+对照组，其中 11% 的比较研究达到统计学差异。单药治疗的唇/腭裂风险显著高于对照组的药物包括：乙琥胺 (OR 22.22; 95% CI，4.56-87.64)，扑痫酮 (OR 7.68; 95% CI，1.41-29.27)，托吡酯 (OR 6.12; 95% CI，1.89-19.05)，苯巴比妥 (OR 5.75; 95% CI，2.41-14.08)，苯妥英 (OR 3.11; 95% CI，1.31-7.72)，丙戊酸 (OR 3.26; 95% CI，1.38-5.58)(图 7)。
图 7. 唇/腭裂的网络 meta 分析森林图
马蹄内翻足
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 马蹄内翻足的基线风险 (中位数) 为 0.000。马蹄内翻足的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 21 项队列研究，8836 例病例，26 组 AEDs+对照组，其中 7% 的比较研究达到统计学差异。苯妥英 (OR 2.73; 95% CI，1.13-6.18)，丙戊酸 (OR 3.26; 95% CI，1.43-8.25)，扑痫酮 (OR 4.71; 95% CI，1.11-17.24)，乙琥胺 (OR 12.99; 95% CI，1.66-76.39)，卡马西平+苯巴比妥 (OR 7.30; 95% CI，1.29-32.31)，苯巴比妥+苯妥英+扑痫酮 (OR 13.46; 95% CI，1.45-132.80) 马蹄内翻足的发生率较对照组显著增加 (图 8)。
图 8. 马蹄内翻足的网络 meta 分析森林图
腹股沟疝
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 腹股沟疝的基线风险 (中位数) 为 0.000。腹股沟疝的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 11 项队列研究，12216 例病例，28 组 AEDs+对照组，其中 8% 的比较研究达到统计学差异。苯巴比妥+苯妥英 (OR 5.51; 95% CI，1.25-34.61)，苯巴比妥+扑痫酮 (OR 534.20; 95% CI，14.39-1.31×105) 腹股沟疝的发生率较对照组显著增加 (图 9)。
图 9. 腹股沟疝的网络 meta 分析森林图
隐睾
所有研究中，对照组 (未暴露于 AED) 隐睾的基线风险 (中位数) 为 0.000。隐睾的网络荟萃分析包括 1 项 RCT，1 例病例对照和 8 项队列研究，6270 例男童，16 组 AEDs+对照组，其中 3% 的比较研究达到统计学差异。无 AEDs 的隐睾发生率较对照组显著增加 (图 9)。
图 9. 隐睾的网络 meta 分析森林图
这项大量证据的荟萃分析表明，拉莫三嗪和左乙拉西坦与对照组相比，不增加 CM 风险，并且发生心脏畸形的风险显著降低。相反，乙琥胺，丙戊酸，托吡酯，苯巴比妥，苯妥英，卡马西平和 11 种多药治疗的畸形风险增加。
因此，当为育龄期女性首次处方 AEDs 时，以及持续服药的女性考虑怀孕时，应咨询药物的致畸风险，如从多药治疗转换为风险较低的单药治疗，或避免使用丙戊酸等 CM 风险高的 AEDs。这些决策必须与控制发作的需求相平衡。
编辑 | 阿程
参考文献：Patel SI, Pennell PB. Management of epilepsy during pregnancy: an update. J Ther Adv Neurol Disord. 2016 Mar;9(2):118-29.
Veroniki AA, et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med. 2017 May 5;15(1):95.