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[数据来源：Datamonitor Healthcare® / Biomedtracker® / Medtrack® / Pharmaprojects® / Citeline® / Trialtrove®， Informa | Pharma Intelligence]
晴天霹雳 – Incyte的Epacadostat
2018年4月6日发布的ECHO-301/KEYNOTE-252第III阶段临床试验结果是IDO世界的晴天霹雳。Epacadostat与Keytruda 联用于黑素瘤治疗的第III阶段临床试验未达主要终点。在Incyte投资者电话会议期间，管理层宣布其试验的PFS的风险比（HR）为1.00，OS为1.13，与Keytruda 单药治疗相比，该研究并未达到改善PFS的主要终点。 该研究的OS（第二主要终点）也达不到统计学的显著性。下一步，Incyte会从新找生物标记物，希望可以分析ECHO-301/KEYNOTE-252的结果。Incyte公司的股票价格在发布当天从83美元下跌到64美元。Incyte根据ECHO-301的结果做以下决定：
•默克MRK（Pembrolizumab）的合作：停止肾脏，膀胱，头颈癌之临床试验，将肺癌的第III阶段临床试验转为随机II期研究
•百时美施贵宝BMS（Nivolumab ）的合作：停止肺癌，头颈癌的关键性临床试验
•阿斯利康制药AZ（Durvalumab）的合作：有关肺癌的关键试验将不会启动
值得注意的是，至今有关Epacadostat与Keytruda 联用的临床试验一共有29个，但在开展有706位黑素瘤患者的第III阶段的ECHO-301/KEYNOTE-252临床试验之前（2016年6月22日），只进行过一个第I/II阶段的ECHO-202/KEYNOTE-037的临床试验，在28位受试者中，只有11位是黑色素瘤患者。利用Trialtrove® 分析有关Epacadostat准备开展（Planned）的临床试验之申办者，当中已经不见默克、百时美施贵宝、阿斯利康制药等研发PD-1/PD-L1抑制剂之大型药企的踪影（图一）。
图一：有关Epacasostat 准备开展的临床试验之申办者 [来源: Trialtrove®]
殃及池鱼 – 百时美施贵宝的BMS-986205
2015年2月，百时美施贵宝以12.5亿美元从Flexus Biosciences Inc.获得当时还在临床前阶段的IDO抑制剂（BMS-986205），预附金更高达8亿美元。BMS-986205曾被定位为Best-in-class，因为Epacadostat与Indoximod每天要给药两次，但BMS-986205只需每天要给药一次。但2018年4月底，百时美施贵宝宣布终止大部分有关BMS-986205与Opdivo 联用的第III阶段临床试验，虽然有关黑色素瘤的第III阶段研究还在进行中，但已经不再招募受试者（NCT03329846）。现正进行中（Open）的临床试验中（图二），大部分都是BMS-986205与BMS旗下的药物联用之临床试验，而且只是处于I/II阶段。值得注意的是有关BMS-986205与Bacille Calmette-Guerinvaccine（BCG疫苗）联用的多臂临床试验是在2018年5月25日才开始的，当中第三和第四试验组分别测试Opivo + BMS-896205和Opdivo + BMS-986205 + BCG疫苗对膀胱癌治疗的疗效，预期试验终止日期为2022年1月4日。
图二：开展中的BMS-986205临床研究[来源: Trialtrove®]
NewLink的Indoximod是与众不同吗？
NewLink一直强调Indoximod的作用机制和位点与其他IDO抑制剂不同，但2018年5月4日公布的信息显示本来计划进行的第II阶段有关 Indoximod 与 Imfinzi联用的临床试验也不再继续。
NewLink在今年的ASCO发布了第Ib/II阶段（NLG2103）有关Indoximod 与Keytruda联用于黑色素瘤治疗的阳性临床研究结果，这是IDO界的好消息。但仔细比较NLG2103与Incyte的ECHO-202临床试验发现，这两个第II阶段的临床试验有惊人的相似性。在ECHO-202中，用Epacadostat和Keytruda治疗的黑色素瘤患者的ORR为56%，完全缓解率为14％。ECHO-202和NLG2103的中位PFS同为12.4个月。但随着Epacadostat进入第III阶段的ECHO-301试验，ORR降至34.2％，完全缓解率为4％，中位PFS为4.7个月。值得注意的是在NLG2103中，PD-L1阴性队列对Indoximod的反应率反而更高。
辉瑞一早退还IDO资产（EOS200271）给 iTeos
2014年12月8日，辉瑞从比利时生物技术公司iTeos Therapeutics SA获得EOS200271。可惜，2018年1月4日公布的第I期临床结果显示，在最高剂量(500mg)之下也没有达到功效，同时辉瑞与iTeos终止合作。
今年6月20日，iTeos取得MPM Capital， 通和毓承等7500万美金的B轮融资后，公布会把研发重点放在EOS100850，腺苷A2A 受体拮抗剂。
罗氏去年已经退还IDO资产（GDC-0919）给 NewLink
2014年10月20日罗氏与NewLink Genetics公司达成全球的许可协议，罗氏向NewLink支付1.5亿美元，用于开发GDC-0919和其他IDO/TDO 抑制剂。但去年5月17日的ASCO上发布的结果令人失望： Ib期研究的受试人数多达305人，但ASCO的数据仅发布部分（n = 45）数据，摘要中显示ORR相对较低（9％），但没有其他细节。同年 6月6日，罗氏退出与NewLink的合作伙伴关系。
结论？还没到！
IDO抑制剂的研发公司目前在做的包括：重整管道药物的研发重点、从新找生物标记物、或为IDO抑制剂找PD-1/PD-L1 抑制剂以外的联用药品。
我们访问过KOLs，他们的意见是如果要看一类药品的潜力，我们应该看其单药的药效、对难治性患者的反应、和是否有稳当的生物标志物，最主要还是要在开展第III期试验之前，进行随机II期研究。
在2018 ASCO会中，Datamonitor Healthcare® 访谈了26位美国执业肿瘤学家，问他们根据目前公开的数据，他们认为IDO抑制剂联用在药物发展中是否会占有一席位。结果发现只有15%的受访者认为IDO抑制剂在治疗任何癌症都不具有显着潜力；27%的受访者相信IDO抑制剂会继续具有潜力，但仅限于有限的适应症； 最多受访者认为（31%）在找对了生物标志物之后，IDO抑制剂仍然会在多类癌症治疗中具有潜力；当中也有27%的受访者是IDO抑制剂的终极支持者。 您呢？
图三：有关IDO抑制剂的访谈结果 [来源: Datamonitor Healthcare®]
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心似平原走马，易放难收。
