安徽省2018年6月GMP监督检查48家药企290条主要及一般缺陷分类汇总（二）

五、文件管理

1、温胃舒胶囊制剂工艺规程（TS-7003SC-19）个别生产参数规定不具体，如未明确一步制粒干燥时间，不利于指导生产操作。

2、《盐酸吗啉胍工艺规程》（文件编号：STPSC00103，生效日期：2018年4月17日）中88-90%乙醇（P002）配制，循环第一批使用回收乙醇，新乙醇，饮用水配制，循环第二批至最后一批（第6批），每批使用脱色结晶过滤后母液1800kg与回收乙醇，新乙醇，饮用水适量共同配制成2000kg的88-90%乙醇溶液。该规程中规定的88-90%乙醇溶液配制与再注册申报资料不一致，再注册申报资料中88-90%乙醇溶液配制为用使用回收乙醇，95%新乙醇，饮用水适量配制，未使用脱色结晶过滤后母液。

3、炙黄芪、麸炒白术的工艺规程炙制、炒制工序未规定每锅投料量；炒决明子工艺规程未及时按实际生产修订。

4、现场生产蜂蜜在预加热，《蜂蜜工艺规程》预处理缺少预加热过程。

5、《蜜升麻工艺规程》缺少炼蜜工艺。

6、部分产品工艺规程不明确，《麸炒白术产品工艺规程》（SC-GYGC-088）未体现直接将趁鲜加工的白术作为原料投料生产加工方法；《麸炒白术产品工艺规程》（SC-GYGC-088）未规定炒制工序每锅投料量；《三七粉产品工艺规程》（SC-GYGC-276）未规定混合工序每锅投料量。

7、白花蛇舌草注射液工艺规程（文件编号：TSGY002）提取水沉操作描述不准确，不便指导操作。

8、益肝灵软胶囊溶胶工序物料配比在其工艺规程中未明确规定。

9、合剂配液后至灌装未规定时限。

10、批生产记录内容不完整，盐酸吗啉胍（批号：1805007）缩合工序无双氰氨称量记录；使用的89%乙醇溶液未记录配制批号；配制记录中回收乙醇浓度及计算过程未记录；回收乙醇记录（H180101），回收过程中每次加入到计量罐的母液量和时间未记录。

11、批号为180520的氧（气态）批生产记录充装岗位未体现充装前吹除管路的操作过程。

12、批号180501祛白酊批生产记录粉碎工序未记录两次粉碎的实际操作过程；祛白酊批生产记录（批号：180301）中领料、投料8味中药饮片均为2个批号的物料，未记录实际称量的各批次物料的数量；

13、批生产记录缺少产品同批次合格证、标签实样。

14、批号为20180510的医用氧批生产记录中主要设备运行记录（编号：SC/JL/00101-05）未记录批号、日期等信息。

15、华蟾素注射液批生产记录中3号储液罐药液两次可见异物检查过程未体现。

16、制何首乌（批号：180101）查看批生产记录，蒸制岗位生产记录无每锅投料量。

17、麸炒白术（170503）批生产记录炒制工序缺少升温时间。

18、蜜批把叶（批号20180101、20180201）批生产记录模板未明确规定切制岗位片型监测、干燥岗位起止时间等。

19、批生产记录切制岗位片厚监测记录不详细，如黄芪（批号180301）。

20、羧甲淀粉钠（批号：180403）批生产记录中生产指令单、配料碱化岗位操作记录和醚化中和岗位操作记录中使用的乙醇1和乙醇2均为记录浓度；《羧甲淀粉钠生产工艺规程》（编号：SHYF-SMP-GY-006-05）规定乙醇1（90%）、乙醇2（65%），但F02车间乙醇配制记录显示：生产批号：180403，生产日期：2018年4月3日，配制的乙醇1（91%）、乙醇2（66%、67%）。

21、批生产记录（20180603）中含量测定检验结果未填写。

22、批包装记录中未附有印有批号等内容的包装内袋。

23、白花蛇舌草注射液（批号：BH-180305）批生产记录提取（精制2）操作要点关于“加注射用水为净药材的1/2量”与工艺规程不一致、提取操作记录（渗漉）物料使用记录填写有凃改；

24、口服固体制剂车间充填岗位充填记录未及时填写；

25、薄荷脑批包装记录（X180321）中，混合工序第一次混合记录中，未记录薄荷脑混合批号（180324）。

26、医用氧批生产记录中未记录原料液态医用氧的生产企业、生产批号等信息、。

27、断血流片（批号18040301）批生产记录中，断血流片浸膏粉发料清单未体现整件领到车间，称量后退库过程。

28、个别记录管理不规范，如无菌培养观察记录未按日及时填写，聚山梨酯80（批号：101720171003）检验原始记录中环氧乙烷和二氧六环系统适用性试验未按要求打印噪音内容，乙二醇和二甘醇未打印拖尾因子。

29、《回收乙醇质量标准和检验操作规程》（编号：STPZL01801；生效日期：2016年10月24日），质量标准控制项目为性状、鉴别、水分、含量，未对杂质限度进行控制；回收乙醇检验记录（检验编号：ZJW18060805，批号H10806001）有“挥发性杂质”项目，但回收乙醇质量标准和检验操作规程（文件编号：STPZL01801）没有制定含“挥发性杂质”项目。

30、过滤活性炭脱色液的压力过滤器（编号：BS110）未制定滤器、滤纸、滤布的清洗、更换操作规程。

31、仓库氧合格证、空白批生产记录现存数量账目不清楚，发放管理不受控。

32、个别文件修订不规范，无旧版本文件收回记录、未体现历史修订内容，如抽查的《医用氧（气态）成品检验操作规程》依据《中国药典》（2015版）二部，生效日期为2015年4月8日。

33、干燥装置（ZKZX-190-350型）无使用记录。

34、“物料放行审核单”、“中间物料放行审核单”为同一编号；《化验药液配制使用记录》无编号。

35、法半夏（171009）浸泡岗位记录未体现浸泡的监测过程，《法半夏生产工艺规程》（SMP·SC-GY-DX-00）要求浸液PH大于12。

36、财务系统无法追溯产品批号。

37、《HF-2000方锥型混合机清洁规程》（编号：SC-SOP-061-01）未规定上料管路的清洁方式方法。纯化水管道无清洁消毒记录。

38、小容量注射剂车间尘埃粒子动态监测室无异常情况记录表。

39、2018年4月5日《分馏系统生产记录日报表》未记录液氧纯度手动分析情况。

40、《分馏、压缩、巡检系统生产记录日报表》中数字修改不符合规定。

41、《冷链运输交接单》未记录经确认的运输车辆信息。

42、收集挥发油的收集器传入的洁净区消毒相关记录内容不完善；空调系统消毒记录未记录臭氧发生器运行时间。

43、《盐酸吗啉胍母液套用管理制度》（编号：SMPSC06401，生效日期：2018年6月5日）中规定乙醇母液最多套用五次，母液存储期为不超过15天，其套用次数和储存期的确定缺乏科学依据；未制定母液的质量控制标准。

六、物料与产品
1、成品阴凉库部分成品无货位卡，如：麸炒山药（批号：180501）、芡实（批号：180501）。

2、阴凉成品库小茴香标签上贮存条件“常温”。

3、成品库温湿度计显示温度29℃，温度记录显示20℃（2018年6月25日上午记录）。

4、检查成品库时，发现库内地架上成品堆垛混乱，品种、批次间距不符合规定，药用级、食品级与出口品种混放。

5、成品库内贮存有肠溶性薄膜包衣粉（批号：180503）外包装标示贮藏条件：在30℃以下干燥处保存，但库内无温度调节设施。

6、成品库黄芩（170601）、知母（170501）堆放距离过小。

7、原料库（常温）乳香物料库卡未填写进厂编号，包材库部分物料库卡只记到2018年3月份。

8、原料库内部分物料卡未填写产地、采收时间。

9、原药材库无三色标识。

10、原料库黄酒（FYP001-180301）货位卡未记录取样量，包材库1#纸箱（BYP00301-170301）货位卡未及时记录；

11、合成车间89%乙醇罐共有3个，其中BS013罐和BS014罐均有一定量乙醇，但未标识批号、数量，无台账。

12、批号170101复方氨酚烷胺片中使用0.5Kg已过有效期的马来酸氯苯那敏原料进行生产；

13、部分轧盖剩余铝盖未按规定优先在下批生产时使用。

14、车间退库物料未保存原物料标识信息及合格证，如马来酸氯苯那敏原料（批号160501）。

15、黄柏、冰片的货位卡未记录使用去向。

16、外包装破损的克痒舒洗液退货后重新包装后销售未按《产品退换货管理规程》的规定进行检验确认；

17、部分物料货位卡信息填写不规范，如：肉苁蓉（编码：YL183-20171101） 来源“个体户”。

18、洗润间羌活现场物料卡无批号信息，整理间茯苓（180601）周转箱无物料卡。

19、切制的大黄、外包间2鹿衔草无物料标识，滑石粉无物料库卡。

20、固体辅料库无温湿度计设施。

21、筛选间当归（20180601、生产日期为2018年6月6日）待筛选，截止本次检查时该品种仍放置于该房间，辅料间米醋（生产批号20170802）未及时退库，环境不能满足储存条件。

22、部分待验品存放于外包间，外包间环境不能满足贮存条件，如制川乌（180422）。

23、物料分类台帐去向信息不明，均记录为“车间”。

24、麸炒白术（1709001）批生产记录领料单领用“炼蜜”，实际为领用蜂蜜。

25、制山茱萸（160601）未按照产品退货管理规程执行，直接进行了再次挑选。

26、山药（170101）由于部分贴于外包装上的标签脱落而进行了更换，但无更换记录。

27、仓库货位卡信息不完善，如：普通原料库延胡索（批号：YL005-20180101）、牡蛎（批号：YL003-20180101）来源“中药材散户”，固体辅料库麦麸（批号：FL001-20180501）流向“普通车间”。

28、销售发票、销售货物或者提供应税劳务、服务清单中药饮片未备注产品批号。

29、普通饮片生产车间暂存间存放自然铜（批号：180601,20件）无标签，凉药间放置有切好的牡丹皮无标识。

30、部分品种未按储存条件存放，如：原药材枳实（批号：13081805001）未存放原料阴凉库内，成品枳实（批号：180501）未存放成品阴凉库内。

31、部分物料规格无单位，如：编织袋（批号：50021805001，规格：1000*600），塑料袋（批号：50011805001，规格：250*350）。

32、105车间粗品暂存间缺少物料台账和货位卡；

33、盐酸克林霉素合成车间氯化工序批生产指令中氯仿的物料代码和物料名称不一致；

34、空白合格证标签未受控管理，如：包材库和普通饮片车间内包间标签专柜（标签暂存柜）未上锁管理，内包间标签暂存柜内放有杂物。

35、药包材仓库内存放的不合格塑瓶、标签库存放的印制执行2010版药典的过期标签，成品库存放胞磷胆碱钠注射液（批号：141003）未放置在不合格品库。

36、青霉素酶使用记录未记录结存情况。

37、二精药品库内咖啡因（批号：1502266）未保存原始标签。

38、仓库咖啡因粗品无物料卡。

39、咖啡因精制车间存放有茶多酚中间体;

40、辅料库蜂蜜（批号：180601）货位卡发出数未注明计量单位；

41、檀香(171102)标签领用记录数量为43张，批生产记录标签领用量为41张。

七、厂房设施与设备

1、用于监测渗漉速度的流量计未校验。

2、部分移液管到期未标定。

3、制水间保安过滤器上的压力表（编号为GYL-026）,反渗透装置上编号为GYL-027,GYL-028,GYL-029,GYL-030的压力表校准有效期均到2018年3月10日。

4、天平室中六味地黄口服溶液电子分析天平（型号为FA2104,编号为JC043）使用记录上显示6月5日被使用过，但日校记录缺失。

5、固体制剂车间制粒间XK3190称量秤校验有效期至2018年5月9日，小容量注射剂车间水浴式灭菌锅压力真空表校验有效期至2018年5月11日。

6、空分设备压力表到期未校验。

7、检验用滴定管、移液管等玻璃仪器未标明校准有效期。

8、现场检查时，中药饮片阴凉库干湿温度计显示温度为29.1度；

9、原料常温库温湿度监控记录湿度30℃，湿度超标，未及时采取措施。

10、原料阴凉库温湿度计显示温度25℃，超出阴凉储存条件要求。

11、固体辅料库湿度近70%，现场无除湿设施。

12、成品阴凉库（3）温度为30℃，未及时采取降温措施。

13、现场检查时成品库湿度超标（温湿度监测设备显示湿度28%）未采取有效措施进行调控；常温库无温度调控设备。

14、现场检查时，成品阴凉库（原青霉素车间改造）温度为27.1度；

15、胶囊剂物料缓冲间对外清间（一般区）的压差小于10帕，颗粒剂物料缓冲间对外清间的压差计故障。

16、企业空调机组初效压差显示6pa，文件规定≥50pa；

17、固体制剂车间泡罩包装机（编号：P-01-06-1）压缩空气过滤减压阀损坏未及时维修；固体制剂车间空调净化机组初中效段无初始压差记录，初效段压差计损坏，未及时维修。

18、固一线贝诺酯分散片180502压片工序，要求压力为20-45kw，但现场显示为压力超过最高值限度。

19、固二线胶囊填充间的胶囊填设备（编号048）压力表坏了，没有及时更换或维修。

20、实验室洁净区空调系统初中效过滤段初始压差记录为≥48Pa，不利于指导空调系统的维护保养。

21、个别设施设备维护保养不善，如B级空调机组冷凝水排放不畅，冻干生产车间洁净区三更退出互锁失灵。

22、2017年度设备的维护和维修记录不全，未记录具体维护内容及维护日期。

23、未执行厂房设施设备预防维护计划，洁净区部分地面有裂缝；

24、厂房设施维护保养不到位，如：外包材库屋顶漏水、车间一般控制区参观走廊内墙墙皮脱落。

25、企业已制定厂房设施维护计划，但未记录厂房维护情况；

26、成品阴凉库内壁有大量潮变霉斑。

27、提取车间部分墙面脱落损坏、收膏间内墙角圆弧开口、部分管道标识不全、部分提取浓缩设备下方排水口防鼠网损坏；

28、灌装冻干洁净区层流小车未对启用时自净时间进行记录。

29、1号冷库报警温度设置15℃,与实际要求（＜10℃）不符。

30、少数无窗的操作间原有照明灯损坏，更换的照明灯照度低不利于操作，如CO6提取车间冷库、C01小容量注射剂车间的纯化水、注射用水制水站等。

31、原子吸收分光度计、原子荧光光度计两台检验设备共用一个设备编号。

32、药用辅料生产车间C级区内缺少中间产品储存的区域或设备。

33、C级区精制间充氮末端无过滤装置。

34、未对空调机组初效、中效的初始压差进行标注。

35、洗润间车间门已损坏。

36、物流及人流通道无标识。

37、液相室氮气瓶无安全柜，存在安全隐患。

38、标准溶液室氮气瓶未按照规定放置与报警防爆柜中；

39、液相室所用高压氮气瓶无安全柜。

40、口服饮片车间停产期间纯化水制备系统未按照规定要求及时保养。

41、毒性饮片生产车间未受控管理。

42、盐酸林可霉素粗品间直排效果不佳，房间内丁醇气味很浓，存在安全生产隐患；

43、制水车间原水流量计损坏。

44、个别设施及设备无设备编号，如退货库除湿机无编号。

45、液氧储槽上用于输入液氧的管道没有防尘保护措施.

八、确认与验证

1、企业未制定2018年度验证总计划。

4、未制定2018年度验证总计划；

3、《2018年验证总计划》未编制文件编号。

4、高效液相色谱仪（编号：Z318-A01）未纳入年度验证计划；

5、企业在高效液相色谱法进行适用性试验后，进一针纯化水消除信号干扰，此方法未进行检验方法确认。

6、培养基模拟灌装试验对最差灌装条件描述不具体，如灌装间最多人员数量，维修停机时间等。

7、培养基配制灭菌程序未进行验证。

8、接骨续筋胶囊提取物的总固体百分含量测定检验方法未进行方法学验证。

9、白花蛇舌草注射液品种在关键设备发生变更后，工艺验证未对产品质量数据及时进行收集和评估；

10、《断血流片（糖衣）工艺再验证方案》（VOL-PMP-001-2016）中部分关键工艺参数未明确，如压片速度、压力，三维运动混合机转速等。

11、个别对照品溶液《对照品稳定性验证报告》的验证方法不能有效证明该对照品溶液的保存期限。

12、个别设备未按年度验证计划进行再验证，并无相关验证计划时间变更的记录，如醇沉灌未按计划在2018年3月份完成再确认。 

九、机构与人员

1、2017年的培训档案中未定期对培训效果进行评估。

2、2017年人员培训计划为全员集中2月份培训，时间安排不合理。

3、未对新入职的QC检验人员进行岗前培训。

4、培训效果不佳，如检验员对电子天平使用前校准方法不熟悉；

5、18年度培训计划均无针对检验岗位人员的培训类容。

6、生产负责人不能有效参与对企业生产的监督，如无记录体现生产负责人对产品批生产过程进行审核等。

7、空调净化系统岗位操作人员对臭氧消毒的操作规程不熟悉。

8、企业质量负责人、质量受权人已换但未办理变更备案手续；企业批记录审核放行由武以民签字，但企业质量受权人未转授权；

9、企业未制定质量受权人制度、质量负责人职责等文件；

10、部分生产操作人员未按要求进行培训和考核；

11、质量受权人等岗位变更时未开展岗前培训。

12、相关人员体检项目与生产要求不符。

13、企业检验人员对高效液相等仪器操作不熟练;

14、产品放行单质量审核签名人为吕小红，企业未对审核人权限作出文件规定。

15、车间操作工人未按要求穿戴防护工作服和防护鞋；