编者语：我们上期推送了高分子非晶态固体分散体： 生物药剂学分类系统II类药物在 非晶态和结晶态下的稳定性、固态表征和水溶特性的描述（上），今天给大家继续分享这个主题。
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接上期：诸如分子流动性、热力学性质、环境应力和制备方法等因素在控制非晶态药物理化稳定性方面发挥了重要作用（如表3所示），下面将简要回顾这些因素对高分子材料稳定性在不同机理方面的影响，如图5所示。
图5 用于稳定高分子材料基体中非晶态固体分散体的不同方法；D-P代表药物–高分子材料，Tg代表玻璃化转变温度。
结晶抑制
在设计基于ASD的配方之前，评估形成非晶体的可能性是非常重要的。玻璃化形成能力（GFA）和脆性可以定性地评估候选药物发生脱玻效应的趋势，并且可以基于物理稳定性，阐明其对非晶体的适用性。
GFA和脆性可被认为是预估ASD寿命的一个指标91。有人认为结晶态与非晶态药物的GFA相反，GFA被定义为判断材料在冷却时是否发生玻璃化的指标92。文献报道，通过不同方法来测量药物化合物的GFA，比如降低玻璃化转变温度（Tg），冷却速率相关性和与加热/冷却速率相关的结晶温度交叉点93。超冷液体的动力学行为也可以通过检查液体结构对温度变化的敏感性来估计，这种与GFA密切相关的特性被称为液体的“脆性”94。据观察，强“液体”是一种良好的玻璃成型材料，在Tm时具有较高的粘度并能抵抗结构变化。相对的，脆性“液体”的玻璃形成性较弱，在Tm时表现出较低的粘度，并允许随着温度的变化而发生较大的结构变化95。应用差示扫描量热法（DSC），可以通过测量Tg值对加热速率q的依赖性来计算非晶态药物的脆性（m）96。文献中还提到了其他方法，如将构型熵外推到0和玻璃化转变宽度观测法97。
非晶态药物的结晶过程分为两个步骤，尽管它们是同时发生的。第一步是在较低温度下发生的成核过程，第二步是需要较高温度的晶体生长过程98。药物的过饱和溶液也有利于结晶形成。但是，这并不是开始结晶的唯一要求。为了克服小颗粒之间较高的界面张力，还需要一定的最低能量值（称为活化能）。因此，只有在达到一定程度的过饱和状态以克服能量位垒之后，成核过程才会开始。这种未开始成核过程并具有过饱和浓度的区域范围被称为亚稳态区域，而选择适合的高分子材料辅料可以通过增加过饱和程度或降低界面能量来扩大这一区域范围98。提高高分子材料辅料的水溶性（通过抑制溶解药物的沉淀），可以通过降低晶核/晶种形成的游离药物浓度来减缓成核速率来实现99。高分子材料还会增加体系的粘度，这可能会改变原子核表面原子/分子的运输频率100。此外，由于其庞大、复杂和灵活多变的体系结构，使之具有相当高的熵值、较高的分子量以及植入其他构型中的能力。通过降低ASD的自由能（图4），极大的降低了药物发生再结晶行为的可能性101。
抗塑化作用
抗塑化是指材料塑性的降低或硬化的现象102。在热力学中，它被描述为一种可以引起材料的Tg值增加的现象，这增加了药物由非晶态向结晶形态转化所需的自由能。当两种不同Tg的材料混合在一起时，混合物最终的Tg值将介于两种材料的Tg之间103。在分子水平上将低Tg值的非晶态药物与高Tg值的高分子材料相混合，所得PASD的Tg值介于这2种组分之间。简单来说，高分子材料经历了塑化过程，而药物的Tg值却升高了，这就是抗塑化作用。最终混合物的Tg值可以通过Gordon-Taylor方程（方程3）计算得出104：
其中Tg、Tg1和Tg2分别是药物–高分子材料混合物、非晶态药物和高分子材料的玻璃化转变温度；W1和W2分别是药物和高分子材料的重量分数，KG是一个常数，其值取决于药物和高分子材料之间的相互作用水平，可以用公式（方程4)计算得到：
其中ρ1和ρ2分别是非晶态药物和高分子材料的密度。文献中还报道了其他计算方式，如Fox方程105、Couchman-Karasz方程106或Kwei方程107，并以此来预估PASD的最终Tg值。Sathigari等人108研究了非晶态依非韦伦的稳定性，并报道了非晶态药物在以聚维酮S-630为载体的固体分散体中的稳定性取决于高分子材料的抗塑化作用，其增加了体系的粘度并限制了药物分子的扩散（这是形成晶格所必需的）。然而，实验得到的Tg值经常与理论预估值存在较大偏差，如
图6由Gordon-Taylor方程预测的偏离理想行为；D代表药物，P代表高分子材料；图表并未按比例缩放。
图6所示。这是由于药物和高分子材料的非理想混合导致的体积非加和性引起的109。
当药物分散在高分子材料基质中时，同核和异核之间将发生相互作用。这些相互作用的结果可以表示如下：
其中D和P分别代表药物和高分子材料。这些相互作用的相对强度决定了ASDs的最终体积。第一种情况，同核间作用强于异核。因此，当形成固体分散体时，体积会出现净收缩。第二种情况显示更强的异核间作用引发了系统的净膨胀。第三种情况是体积没有净增减的理想情况，体现了理想的体积加和性。理想情况下，药物与高分子材料之间应完全混溶，药物应均匀分散在高分子材料载体中。然而在大多数情况下，药物–高分子材料的混合物无法实现理想混合，这种非理想混合状态导致了Tg的实验值和理论值之间出现了偏差。通常优先选择药物–高分子材料之间相互作用更强的组合，产生有利的混合放热来增加构型熵110。Crowley等人111研究了非理想性混合，并指出这些偏离预测的原因是异分子与同分子之间相互作用的相对程度差异。这与Fule等人112的研究结论一致，他们指出：药物和高分子材料之间的分子间相互作用在非理想混合中扮演着重要角色。
分子间相互作用
药物分子可以通过诸如氢键、范德华力、静电力、离子键或疏水性几种弱作用力与高分子材料分子之间发生相互作用113。这些分子间的化学键限制了药物分子在高分子材料基质中的流动性，为体系稳定性提供保障。Khougaz等人114描述了特定药物–高分子材料之间的相互作用在稳定固体分散体中的作用。他们发现，当非晶态药物MK-0591分散在诸如PVP K-12或PVP/醋酸乙烯酯等不同高分子材料中时，ASD的最终Tg值低于非晶态药物。而且储存一年后固体分散体仍保持稳定。这表明抗塑化作用并不是导致脱玻速率降低的唯一因素。红外光谱（IR）证实了PVP中的羰基和MK-0591中的羧基（COO-Na+）之间存在离子偶极力作用，表明弱分子间作用力对稳定高分子材料基质中的非晶态药物也起着重要作用。Meng等人115进行了另一项有趣的研究，其中强调了化学键形成或药物–高分子材料之间相互作用对以非晶态姜黄素作为模型药物的稳定性产生的重要影响。他们尝试了PVP K90、Eudragit Epo®、HPMC和PEG 8000等4种不同高分子材料，通过形成稳定的化学键与模型药物姜黄素之间发生相互作用。在稳定性研究中，他们发现Eudragit®是4种高分子材料中唯一能将姜黄素稳定在混溶性极限的，并且改善了其溶解性能。利用IR光谱和拉曼光谱解析了姜黄素和Eudragit®之间的相互作用。得出的结论是，药物与高分子材料之间一定程度的相互作用对于成功制备ASDs具有重要意义。
Miyazaki等人116的一项研究，证明了立体选择性相互作用力在利用熔融淬火法制备的非晶态尼群地平（NTR）稳定性中的影响。他们以PVP、HPMC和HPMC-苯二甲酸酯（HPMCP）为手性高分子模型材料，阐明了药物–高分子材料之间的立体选择性相互作用对ASD结晶速率的影响。如图7所示，手性高分子材料HPMC和HPMCP在50℃-70℃时对(+)-NTR的结晶抑制作用比(-)-NTR更加明显。另一方面，PVP不优先与任何对映体发生相互作用，因此对NTR的结晶过程没有影响。这种结晶过程或物理稳定性的差异可归因于药物和高分子材料之间的相互立体选择性作用。但由于这种相互作用较弱，在25℃时对ASD的物理稳定性影响很小。
Shah等人使用维莫非尼作为模型药物，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、HPMCP和Eudragit® L作为模型高分子材料，采用溶剂控制共沉淀法制备了非晶态固体分散体，进一步强调了药物–高分子材料之间相互作用对维持药物稳定性、提高药物溶解度和过饱和程度的贡献117。他们证明，与其他高分子材料相比，HPMCAS可以通过PASD中的氢键及其他较弱的相互作用力与维莫非尼官能团发生有效地作用。这将使其具有更高的稳定性并维持在更高水平的过饱和程度上。事实上，Maniruzzaman等人118进一步证实了他们在使用热熔挤出工艺制备PASDs中的稳定作用。研究表明，X射线光电子能谱和分子模拟图（见图8）证实了高分子材料中的羧基与API中的氨基官能团之间存在氢键和分子间离子键。他们还提出分子间相互作用的大小取决于药物–高分子材料的比例和混溶性。
图7 60℃下,在尼群地平对映体(a)及其对映体分别在10%PVP(b)、10%HPMC(c)和10%HPMCP(d)无定形固体分散体中的结晶速率;经Miyazaki116许可转载。线代表Avrami模型的最佳匹配曲线;闭合符号代表(+)-尼群地平(NTR),开放符号代表(-)-NTR对映体。
图8 使用高斯09软件绘制的药物/高分子能量优化后的分子模型B3LYP 6-31G；PRP代表盐酸普萘洛尔，L100代表Eudragit L100， L100-55代表Eudragit L100-55；
该转载已经Maniruzzaman允许118。
降低非晶态药物在PASD中的分子流动性
PASD中非晶态药物的理化稳定性的提高可以用分子流动性改变来解释。药物的独立亚稳结晶状态可以表现得好像它不受稳定结晶形态的影响，直到多晶型转变发生。然而，非晶态药物可能会表现得好像它总是能识别出更稳定的晶体形态的存在，并逐渐以某种方式向它衍化，这可以通过它的热历史和非平衡程度来预测。这就是所谓的结构弛豫现象119。非晶态材料的分子流动性决定了它们的物理稳定性和反应活性。事实上，相分离和结晶过程涉及扩散和成核两个过程，这两者都需要足够的分子流动性。许多方法如Kohlrausch-William-Watts方程和Adam-Gibbs-Vogel方程被用来预测结构弛豫方面的分子流动性120,121。高分子材料作为非晶态药物的载体，具有限制非晶态API分子流动性的能力。因此，研究非晶态药物因在PASD中的分子流动性受限而导致结晶倾向降低的机理对评估其稳定性至关重要。DSC122、固态核磁共振（ssNMR）123和介电光谱124常用于监测玻璃体系中的分子流动性。
Knapik等人125已经表明，当使用Soluplus®作为载体将药物混入PASD时，非晶态药物（依折麦布）的物理稳定性和水溶性提高了6倍以上。通过DSC和介电光谱技术分析非晶态依折麦布得出的结论是，结构弛豫过程中较高的分子流动性是其高结晶倾向的主要原因。这表明在Soluplus®基质中PASD的形成对玻璃态依折麦布的分子运动起到了物理屏障的作用，从而提高了稳定性。Mistry等人126也表明较强的药物–高分子材料之间的相互作用力（离子键或氢键）降低了非晶态酮康唑的分子运动能力，从而延迟结晶起始时间并降低其结晶程度。在Kothari等人127进行的另一项有趣的研究中发现，药物的弛豫时间会随高分子材料浓度的提高而延长。由此可见，药物稳定性提高的原因归结于降低了非晶态药物的分子流动性。
PASDs中高分子材料的合理选择
在药物供应有限的早期研究阶段，对药物和高分子材料的理化性质（如化学结构、分子量、Tm或Tg值、熔融焓和熵、低于和高于Tg的药物和高分子材料的粘度、结构的灵活性、复杂性和对称性、有助于成键的官能团等）进行表征和关联是非常重要的。如前所述，由于其对非晶态药物的抗塑化作用，通常选择高浓度并且高Tg值的高分子材料来制备ASDs。然而，在高分子材料重量分数较低的情况下，却没有观察到非晶态药物和固体分散体之间Tg的差异，通常药物–高分子材料之间的相互作用将决定它们的保质期128。分子量的增加提高了高分子材料的Tg值，这促进了非晶态药物的抗塑化作用129。而在分子量足够高时，随着粘度等其它因素在溶解过程中发挥作用，Tg值的升高变得无关紧要。高分子材料的粘度随分子量的增加而增加，这对高分子材料的溶解性能有着显著影响130。此外，高分子材料还应具有与药物相似的低熔点和溶解度参数。同时，他们之间的可混溶程度也很重要，因为高度混溶的体系对药物的再结晶行为抵抗力更强131。能否形成稳定的单相或者单独共存相体系则取决于药物和高分子材料在所需条件下的热力学混溶性。条件的改变可能引起均匀单相体系的相分离（表3）。因此，在选择适合的高分子材料载体时，必须综合考虑这些相互对立的需求。以下各节将讨论不同的技术手段，如溶解度参数法、Flory-Huggins理论、熔融焓法和分子模拟法等，作为合理选择高分子材料的药物配方设计工具。
溶解度参数法
通过实验测定药物在高分子材料中的溶解度是十分具有挑战性的。但是，却可以利用溶解度参数法对药物–高分子材料混溶性进行定性评估。溶解度参数等于内聚能密度（凝聚态材料内的总吸引力）的平方根，如下所示（方程5）132：
其中 是Fedor溶解度参数，CED是内聚能密度，是汽化能，Vm是摩尔体积。药物和高分子材料的内聚能密度值相似表明，破坏两个相似分子间相互作用所需的能量较小，因为所需能量将由2个不同分子之间的相互作用释放的能量进行补偿。研究发现，结合能还取决于极性基团和氢键之间的相互作用。通过使用Hoftyzer和Van Krevelen的分析方法可以更好地预测相互作用的大小，如下式所示（方程6和7）133：
其中 
（方程6和7中）分属于色散力，极性力和氢键；为总溶解度参数；是由色散组分引起的摩尔引力常数；是由极性组分引起的摩尔引力常数；是氢键能；V是摩尔体积。其他溶解度参数计算方法，如Hoy、Small、Dunkel、Hayes和DiBenedetto等也在文献中有所报道134。一般认为，值较低的药物–高分子材料体系更易混溶。7.0 MPa1/2的体系是可混溶的，而10.0 MPa1/2的体系很可能是不混溶的135。该方法虽然被广泛使用，但也有一定的局限性。这种计算理论适用于范德华力起主要相互作用的药物–高分子材料体系，而对于药物–高分子材料混合物之间形成高度定向的相互作用（如氢键或离子间作用等长程力），则会得出错误的结果136。
Flory-Huggins理论
Flory-Huggins（FH）理论是众所周知的一种基于晶格模型的理论，它用高分子材料混合于溶剂中产生的吉布斯自由能变化来描述高分子材料–溶剂之间的混溶性137。最近，这一理论被应用于评估药物–高分子材料混溶性，采用熔点降低法得到FH的相互作用参数，经Nishi-Wang修正的FH方程（方程8)如下所示138：
其中 
分别为药物–高分子材料的物理混合物和纯药物的熔点；是纯药物的熔融焓；和分别是药物和高分子材料的体积分数；m是高分子材料体积与药物体积之比。通过方程的左侧部分与作图得到的直线斜率将得出FH相互作用参数的值，。负值的表示药物–高分子材料之间的相互作用比单个药物之间或高分子材料之间的相互作用更强，并以此预测药物–高分子材料的混溶性；而正值表示同核间斥力高于异核的吸引力，这可能导致发生相分离139-141。
熔融焓法
ASD的物理稳定性主要取决于储存温度下药物在高分子材料中的溶解度。初步确定药物在特定高分子材料中的溶解度可作为筛选条件，即溶解较高药物重量分数的高分子材料可进一步用于ASD的下游处理。用于估计药物在高分子材料中溶解度的最广泛使用的方法是通过Hyper DSC测量的药物–高分子材料体系中结晶药物的熔融焓142。该方法基于一个简单的原理，即溶解在高分子材料中的药物部分不会导致熔融吸热。因此，通过测量药物–高分子材料混合物中一系列药物浓度的熔融焓，并将曲线外推至零焓值，给定药物在选定高分子材料中的溶解度便可由绘制曲线在x轴的截距进行估算，如图9所示。
分子模拟法
应用现代的计算机设备对原子和分子进行模拟为我们探测不同体系分子的运动过程提供了强大的技术保障，可以对用实验方法无法良好表征的非晶态固体分散体的热力学行为进行预测143。诸如GROMACS的所有原子场域程序包、 MonteCarlo模拟程序、使用Cerius2模块的Dreiding2.21分子力场测量软件、SYBYL/MMFF94力场测量软件以及使用密度泛函理论的Gaussian09软件等计算机模拟工具软件已经成功地被应用于PASD体系，用来了解玻璃化转变、结晶趋势、药物–高分子材料之间的相互作用和稳定性144。这些结合FH理论的模拟工具软件也被用于评估药物在脂质载体中的溶解度145。此外，应用原子模拟研究凝聚相优化分子势能可以预测药物–高分子材料体系的溶解度参数146。同时，基于密度泛函理论的B3LYP交换相关函数则给出了药物–高分子材料之间的相互作用的合理估计值(见图8)118。这些发现表明，在计算机上进行的分子模拟是一种强大的药物配方设计工具，它可以让研究人员合理筛选应用于PASDs的高分子材料147。
图9 熔融焓作为表征药物–高分子材料物理混合物中不同药物载荷的函数，揭示了纯药物部分对熔融焓的影响；该转载已经Amharar允许142。
非晶态药物在高分子材料中的分散方法
现有文献报道了许多关于固体分散体的制备方法（表2），其中包括纳米悬浮法、冷冻法、环糊精包合法、静电纺丝法、静电吹塑法、电喷雾涂膜铸塑法、助溶剂法和机械活化法等148。这些制备技术均是依赖于诸如胶束增溶、络合作用、增加孔隙率或降低粒径等机制来实现增溶作用的，应与由高分子材料构成的ASD区分开来。由于配方策略简单、易于放大和成本较低，二元体系已成为最常用的ASDs制备方法149。根据配方的要求和药物的稳定性，有时也会使用更复杂的三元和四元体系进行制备150。虽然使用表面活性剂会增加ASDs的稳定性和溶解度，但也会增加制备过程的复杂性，而且无法保证其在体内具有良好的耐受性151。此外，在设计工艺时，还应满足在分子水平上均匀混合等要求。在进行技术选择时必须注意避免分层或相分离现象的产生。在制备过程中经常通过限制非晶态药物和高分子材料的分子流动性，避免相分离或再结晶行为。本文讨论了三种不同的固体分散体制备方法（图10）。有关制备技术的更多信息可以在一些优秀的文献综述中找到152。
熔融法
熔融法，也称为熔化法，最早是由Sekiguchi和Obi在1961年提出的153。将药物和高分子材料的物理混合物加热至熔融状态，并在持续搅拌下冷却固化。然后对所得固体物质压碎、制粉、过筛，获得所需的粒径。该方法尽管被经常使用，但在制备固体分散体时仍存在许多挑战，例如在加热温度下药物–高分子材料的混溶性不佳。当然，该问题可以通过加入表面活性剂来解决154。此外，药物和高分子材料必须在Tm时保持热稳定性，因此，应首选较低的加工温度155。另外，熔融混合物必须能够在产品的保质期内保持稳定状态，避免发生再结晶和相分离行为。Sheng等人156报道了非洛地平–丙烯酸树脂配方中，由于非晶态药物的过饱和状态引发了相分离的老化行为。Save等人157也报道称在缓慢冷却硝苯地平-PEG 6000配方的熔融混合物时出现了类似的结果。
热熔挤出法是熔融法的进阶版本，该方法应用挤出机将各组分进行剧烈混合。与传统的熔融法相比，热熔挤出法赋予了将熔融的药物–高分子混合物制成植入物、微球或口服剂型的潜力158。这种方法要求药物和高分子材料在熔融状态下能够完全混溶。溶解度参数相图可用于预测相容性，对可混溶的高分子材料进行合理选择。该技术具有以下几个优点：（1）该方法不使用溶剂；（2）加工步骤更少，因为没有对材料压缩的过程且不需要对产品进行干燥，这使得该工艺更加简单、连续、高效；（3）在高剪切速率和高温条件下彻底混合会使颗粒解聚（在分子水平上分散），使药物颗粒均匀分布于高分子基体中159。此外，与传统的融合方法相比，该技术提供了连续加工的可能，使其适用于大规模生产。适用于热熔挤出法的常用高分子材料包括HPMC、HPMCAS、PVP、PVP-醋酸乙烯酯和聚环氧乙烷等（表2）160。
溶剂法
溶剂法是使用一种溶剂将药物和高分子材料制备成均匀溶液，然后除去溶剂，得到固体分散体。该方法能够实现分子水平的混合，有利于提高产品的溶解度和稳定性。其主要优点是可以防止药物和高分子材料受热分解，因为通常有机溶剂仅需要低温蒸发便能除出去。然而，配方研究人员在使用这种方法时需要面临两个主要挑战。其一是，如果药物和高分子材料之间具有明显的极性差异，便很难将它们混合在同一种溶剂中。表面活性剂常常被用于提高药物或高分子材料在特定溶剂中的溶解度。然而，它们在最终配方中的剂量占比往往会很大，这就降低了药物的负载能力，而如果它们在人体内的耐受性不好，也可能会引起问题。同时，由于需要蒸发大量的溶剂，这一过程也会产生较高的成本。第二个挑战是在去除溶剂的过程中可能发生的相分离行为。真空干燥的方法常被用于去除溶剂，并通过旋转蒸发器实现快速干燥。为了缩短可能发生相分离的时间，通常会选择较高的干燥温度。然而，药物和高分子材料在高温下的分子流动性较高，可能会促进相分离的发生161。
喷雾干燥技术已成为一种制备药物固体分散体的流行技术工艺162。用于将溶液或混悬液一步转化为干粉。该技术可以对工艺变量进行更好的操控，制备所需尺寸、形状、密度、流动性和晶形的粉末163。在喷雾干燥过程中，溶剂的蒸发速度非常快，使粘度突然升高，将药物分子截留在高分子材料基质中164。只要能溶于适合的溶剂，便可以通过喷雾干燥技术将水溶性差的药物制成非常小的颗粒。制得的固体颗粒的性质还取决于药物的化学性质，喷雾干燥可能产生非晶体、结晶体、不完全晶体或亚稳态晶体165。事实上，Mahlin等人166和Baird等人167对不同的药物混合物进行了研究，并表明非晶态的产生取决于药物的化学性质而不是过程变量，而其稳定性则取决于过程变量168。喷雾干燥能够对粉末特性进行良好地控制，并且由于其制造成本较低、易于放大和连续批量生产，已成为最流行的溶剂化生产方法169。
SCF法
SCFs同时具有液体和气体的特性。在超临界条件下，流体材料同时具有类似于液态溶剂的性质和气体的粘度、扩散系数和导热性能。虽然溶剂性质有利于提高药物/高分子材料的溶解度，但其类似于气体的性质显著增强了流体的传质特性。该方法主要使用超临界二氧化碳（CO2）作为药物和高分子材料的溶剂或抗溶剂170。将高分子材料和药物溶于超临界CO2中，通过喷嘴喷入低压区域，引发CO2绝热膨胀并迅速冷却。因此，该技术可以极大地降低药物的粒径。这被称为超临界溶液快速膨胀技术（RESS）。目前的SCF方法已经证明了制造直径为5- 2000 nm的纳米颗粒悬浮液的可能171。由于该技术不使用有机溶剂，而且聚合物中残留的少量二氧化碳不会对患者造成危害，因此被誉为环境友好型技术。此外，还可以继续开发CO2促使高分子材料增塑和膨胀的能力。但是，大多数药物在CO2中的溶解度较低限制了该方法的实际应用172。为了解决这些缺点并提高溶解度，现已开发了几种适用于SCF的处理方法。这些方法包括压缩反溶剂沉淀法173、利用SCF增强溶液分散174、超临界反溶剂过程175、气体抗溶剂再结晶176和气溶胶超临界萃取系统等177。
图10 固体分散体的不同制备技术
PASDs的特征描述
考虑到ASDs的自身性质并且存在再结晶的内在风险，需要对这些配方进行深入的特征描述。基于质量设计原则，要求在分子水平上透彻的了解全部过程。没有哪一种单独的表征技术可以描述出其全貌，通常需要一整套方法进行相互补充（图11）。下面将对现有文献进行简要的选择性讨论。
X-射线粉末衍射
X射线粉末衍射是表征非晶态固体分散体的重要技术手段178。Moes等人179，Zhao等人180和Al-Obaidi等人181报道了使用这种技术来确定固体分散体中非晶态药物的存在。X射线粉末衍射仪（XRPD）和软件可以在扣除背景的条件下提供有用的数据信息，例如通过配备可变温（VT）或湿度控制系统的XRPD，可以深入了解固体分散体中非晶态药物在应力条件下的分子行为182。Zhu等人183已经通过同步辐射小角度X射线散射/广角X射线散射技术开展了萘普生固体分散体在不同温度下的结晶动力学研究。此外，原子成对分布函数在检测药物由非晶态向结晶体状态的诱导程度方面具有重要意义184。Nollenberger等人185已经使用成对分布函数分析显示，在分子水平上高分子材料结构的细微变化对最终产物的释放特性有着显著影响。
图11 高分子非晶态固体分散体的固态表征工具。SAXS，小角度X射线散射；WAXS，广角X射线散射；PDF，成对分布函数；DVS，动态蒸气吸附；XRPD，X射线粉末衍射；ssNMR，固态核磁共振技术；XRD，X射线衍射。
热分析
最常用的热分析（TA）方法是差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TG）。此外，诸如动态热机械分析(DMA)和等温微量热法(IMC)等也被应用于制药行业的常规分析。利用DSC和其他新兴的TA技术186，可以在分子水平上深入了解固体分散体中发生的变化过程，如玻璃化转变、结晶、多晶型转变、分子流动性、结构弛豫以及药物和高分子材料之间的混溶性等。Mahajan等人187应用该技术，通过对Tg值和热容量的分析结果来定量卡维地洛片中的非晶态药物含量。此外，快速扫描DSC的高灵敏度保证了对于重叠热效应良好的分离效果188。通过差分机械热分析技术，可以得到关于高分子材料的粘弹性、弛豫转变以及二元或三元体系中的混溶性等信息189。
随着过去几年更加精密仪器的相继出现，现在可以根据温度的变化进行实时固态特性分析。利用VT分子光谱、VT-XRPD和VT-ssNMR等技术，可以更详细地对固体分散体中非晶态药物的分子取向和结构弛豫及其与高分子材料之间的相互作用进行研究。Nano-TA是一种针对局域性的TA技术，当与原子力显微技术结合时，可以获得非晶态药物热行为的高分辨率图像。在以Nano-TA技术为基础的原子力显微镜的微型硅基探针顶部，放置了一个空间分辨率约为5 nm的微型加热器，从而能够测量纳米级别的热性能参数190。
光谱学
傅里叶变换红外光谱结合衰减全反射和（或）漫反射，以及拉曼光谱是两种非常高效的振动光谱分析方法191,192。这些技术已被用于一系列药物研究中，包括多晶型鉴定、相转移、再结晶稳定性、不同制备方法固体分散体的评价、相分离以及药物–高分子材料之间的相互作用的性质和程度193,194。通过对基带振动的分析来判断固态物质的结构和分子构象信息。因此，拉曼光谱是一种用于判断分子和晶体内部结构的光散射技术。此外，通过研究与不同的晶体封装排列相关的低能量晶格振动，可以对晶体封装技术有更深入的了解195。Furuyama等人196利用拉曼光谱作为映射技术来区分固体分散体中结晶形态和非晶形态的曲格列酮。Sinclair等人197应用FT拉曼光谱对药物伊必那班非晶态固体分散体的再结晶动力学参数进行测量。它也可以用于结晶物质的痕量检测，弥补应用XRPD或高灵敏度DSC检测时出现漏检可能的缺陷198。
水蒸气吸附
水蒸气吸附被广泛应用于非晶态和结晶态物质在水分存在下的行为研究。诸如预测单个组分吸湿等温线的加和性或使用三元FH相互作用等理论分析方法对吸湿数据进行解释，并以此阐述药物–高分子材料–水之间的相互作用199。当与DSC、傅里叶变换红外光谱和核磁共振(NMR)等其它技术结合使用时，可提供各种分子水平的属性信息，如表面性质、非晶化程度、相转变、玻璃化转变和结晶态的临界相对湿度，以及新制备和老化材料的物理稳定性200-202。动态水蒸气吸附结合近红外光谱技术，可以根据温度和相对湿度来判断非晶态材料在结晶前和结晶过程中的解吸附行为203。
固体核磁共振
ssNMR是一种无损技术，可以提供非晶态固体分散体的定性和定量信息。它集NMR弛豫时间/光谱学/成像技术于一体，对物质的一维和二维结构信息进行了详细描述204。通过将弛豫时间与自旋扩散的空间尺度相关联，可以预测固体分散体中的药物–高分子材料的空间结构大小。例如，T1范围在1和5 s之间的自旋晶格弛豫时间，相当于大约20-50 nm的距离。另外，5到50 ms之间的T1ρ（自旋–自旋弛豫时间）值代表大约2-5 nm的距离。可以根据这些弛豫时间的测量结果进行可靠预测。从非晶态固体分散体中测得的1H T1和T1ρ值表示该区域的长度范围小于2-5 nm。T1ρ值不同，但T1值相同表明该区域长度范围约为5-20 nm。当药物和高分子材料尺寸大于20-50 nm时将被赋予不同的T1和T1ρ值。与具有大约20-30 nm灵敏度的DSC法相比，该方法灵敏度更高，并且当区域尺寸小于此值时将得到新的Tg值。因此，ssNMR弛豫测定法将有助于更好地了解固体分散体中药物–高分子材料之间的紧密关系，这有助于提高非晶态固体分散体的稳定性，并避免在产品保质期内出现相分离205。通过测量1H横向磁化弛豫时间T2，可以获得高分子材料在固体分散体中的相内组成和分子流动性的相关信息206。通过13C交叉极化魔角旋转NMR分析实验，考察了应用不同制备方法得到的非晶态曲格列酮固体分散体的再结晶情况，与在XRPD模式下并无差别207。NMR显微成像技术是对溶剂扩散和高分子材料活化动力学分析研究方法的重要补充208。
反相气相色谱
反相气相色谱法是一种新兴技术，被用于分析非晶态固体分散体的表面性质209。用于检测分子的流动性、非晶态转变、再结晶或分子弛豫，并特别适用于检测应用相同或不同方法制备的非晶态固体分散体的不同批次变化210。此外，针对材料表面的分子流动性高于其内部的研究，将有助于对非晶态药物水分相互作用和再结晶过程进行了解211。Hasegawa等人212利用反向气相色谱法研究固体分散体表面的结构弛豫，发现由于表面分子流动性较高，发生在表面的结构弛豫速度要高于其内部。通过对固体分散体表面的结晶动力学研究，可以预测分析非晶态物质的物理稳定性213。
PASDs的溶出行为
溶出试验被广泛应用于预测配方在体内的性能参数。然而，通过溶解动力学参数无法预测生成和维持过饱和状态的复杂性(图12)，并且无法全面体现这种药物释放系统的增溶作用对吸收过程的促进效果，因此，建立一种精确的体内–体外相关性关系将非常具有挑战性214。但这适用于PASDs，因为这些不同的复杂过程将在其溶解过程中同时发生215。
图12高分子非晶态固体分散体的溶解行为。(a)第一种情况；(b)第二种情况；(c)第三种情况。
经过理论和应用方面研究人员的不懈努力，加深了我们对水性介质中药物–高分子材料之间相互作用的理解216。PASDs通用的溶解机理正是所谓的“弹簧和降落伞”理论217。药物首先与可溶性高分子材料基质一起溶解生成过饱和溶液（弹簧），随后由于吸收或沉淀（降落伞）将导致介质中的药物浓度下降，如图3所示。PASD的溶解行为可能有三种不同的情况，如图12所示43。第一种情况（图 12a），PASD颗粒迅速溶解，生成高度过饱和溶液，随后在高分子材料基质内形成药物纳米团簇（非晶态或结晶态）。第二种情况（图 12b）表示药物和高分子材料逐渐释放，而药物在未溶解的颗粒中仍然处于非晶形态。第三种情况（图 12c），药物和高分子材料逐渐释放；然而，由于水性介质的塑化作用，药物可能主要在未溶解的PASD颗粒表面形成结晶。这里需要指出的是，溶出介质中的游离药物浓度取决于结晶态或非晶态药物在水性介质中的溶解度，而结晶态或非晶态药物的水溶性又被许多因素影响，其包括但不限于药物的结晶速率、药物–高分子材料之间的相互作用及药物–高分子材料之间的比例。PASD继承了高分子材料的特性，能够成功地促进药物吸收，具备能够长时间维持过饱和状态而不产生沉淀的能力。高分子材料持续保持过饱和状态的机理尚不完全清楚，需要进一步研究。然而，如前所述，通常认为药物–高分子材料之间的相互作用，诸如通过干扰成核过程或抑制晶体生长，在抑制结晶形成过程中起主要作用。
结论
新兴药物的主要探寻方向已经从亲水性药物研究向亲脂性转移。因此，许多处于开发阶段的药物的水溶性极差，给配方研究人员带来了重大挑战。非晶态固体通过改变 “分子结构”，为克服溶解度的限制提供了一种引人注目的替代方法，赋予非晶态药物以高能量和热力学性质，但另一方面，这也驱使它们朝向脱玻化发展并限制其商业适用范围。更好地理解诸如玻璃化转变、分子流动性、脆性、脱玻化和药物与高分子材料之间的分子相互作用等热力学和分子水平的过程，对于设计更加高效并且稳定的非晶态给药系统至关重要。以高分子材料为载体的非晶态药物分子工程技术在稳定固体分散体产物方面提供了更好的控制方法。更好的控制固态稳定性、产生并维持过饱和状态，将使我们获得理想中可预测性能的给药系统，并使溶解“难溶性”药物成为可能。
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