会务 | 2018基因毒性杂质的控制策略与分析方法研讨会

2018 Seminar on Control Strategies and Analytical Methods for GenoToxic Impurities

邀 · 请 · 辞

药物研发中基因毒性杂质的关注起源于欧洲，目前国内处于刚刚起步的阶段，到目前为止国家药品监管部门还尚未有针对药物研发中杂质基因毒性控制的详细法规指导，历史原因也导致国内的制药企业对这类杂质普遍关注较少。但如果在药品上市前对基因毒性杂质了解不充分，可能会对制药企业造成巨大的损失，例如2007年Roche的维拉赛特锭事件，由于原料药和残留乙醇产生了基因毒性杂质甲磺酸乙酯，上市药品被强行召回。近期的缬沙坦事件，也暴露了国内企业普遍对基因毒性杂质研究不充分、关注程度不足的弱点。随着中国正式加入ICH，国内药物研发相关法规政策逐渐向ICH靠拢，国内各医发和生产企业对于基因毒性杂质的关注程度和投入也在不断提升，各药企也从仅仅对已知的基因毒性杂质的控制研究，发展到在新发过程中主动发现、评估警示结构化合物的毒性以及控制潜在的基因毒性杂质。目前中国药品从研发，生产到监管也正在朝着国际化标准迈进，药品质量也是药企坚守的道德底线。中国制药的未来必将经历风雨，但这是中国药企要坚实走出来的国际化道路。随着国内药监系统一系列政策的出台，国产药品质量升级时代也将在中国药企的个体发展聚集中来临。

——漫路社

睿博

【重磅】

华海药业缬沙坦事件迎重大转机！FDA公开承认错误！

10月10日，据路透社报道，FDA新闻发言人承认9.28日发布的有关浙江华海药业进口禁令存在错误。FDA表示，该禁止令只针对的是华海药业一个厂区，即川南厂区。这意味着华海药业其他厂区的进口不受影响。

【关注】那么重点来了，为何办事一向谨慎的FDA，此次行事却如此匆忙，事关药企生死存亡的禁令竟然存在明显的错误？事件背后真相到底是什么，令人遐想。

今年，华海药业主动披露，在缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现具有基因毒性的亚硝基二甲胺(NDMA)。并指出各国的注册法规对此生产工艺中产生的NDMA杂质的可接受控制限度尚未出台标准。

这件事引发了整个行业震动，包括美国FDA和欧洲药品管理局都显得十分被动。

美国FDA在7月底8月初对华海药业的川南厂区进行了细致入微的检查。欧洲方面也在9月份对华海药业进行了检查。

9月20日，美国FDA对外发布了483报告，涉及华海药业11个问题。在业内人士看来，FDA对这11个问题写的非常宽泛，会不会触发警告信有待商榷。

但世事难料，华海药业9月28日直接跳过警告信环节收到了进口警示函。同日，公司也收到了欧盟的禁令。两张罚单震惊了整个医药行业！

业内人士普遍认为在缬沙坦事件背景下，欧盟和美国FDA的作法存在非常规操作。华海药业的投资者也感到非常震惊，毕竟华海药业是优质白马，作为拥有的ANDA文号数量在业界首屈一指的制药企业，还会踩到这种黑天鹅？

当然更多的人认为华海是中国贸易战的牺牲品。随着中国贸易战的持续加码，暗流涌动之下，医药行业也不能幸免。作为中国制药企业出海的代表，华海药业此次被FDA进口警戒，是否为孤立事件尚未可知。

由此推断来看，接下来华海药业是否会有新的转机也不一定。希望FDA不要错杀主动发现杂质的优质制药企业。

——漫路社

主办丨漫路社

　　丨制药工艺精英联盟

丨(加拿大)加中生物医药科技发展协会

时间丨2018年11月20-21日

地点丨杭州孔雀大酒店（江干区）

总策划丨俞菊荣博士顾凯博士

执行主席丨 顾凯博士

协办丨

丨昭衍新究中心股份有限公司

丨测试事业部

丨苏州莱克施德药业有限公司

丨南京柏贤医药科技有限公司

丨上海时莱生物技术有限公司

承办丨北京中联天鸿化工信息中心

特邀媒体丨精化快车丨凯途丨丨群丨化学加丨药融圈丨丨丨医药化工网丨药学进展丨马后炮化工

活 · 动 · 日 · 程

2018年11月20日

第一节：基因毒杂质工艺过程控制策略

08:45-10:15 制药工艺研究过程中基因毒杂质控制策略探讨

会务 | 2018基因毒性杂质的控制策略与分析方法研讨会

主讲人：张富尧博士上海时莱生物技术有限公司总经理

张富尧博士为上海“千人计划”特聘专家、江苏省高层次创新创业人才计划特聘专家，被聘任为浙江大学、中山大学、华东师范大学和香港浸会大学的客座教授、中山大学企业博士生导师，曾获得美国少数裔杰出科学家奖、美国化学会青年研究员奖、礼来制药公司绿色化学奖和礼来制药公司总裁奖等奖项，在JACS、AChIE 等杂志发表研究论文50多篇，申请国内外专利50余项。回国工作期间，张富尧博士带领团队成功开发了40余个高难度仿制药的新型合成工艺并实现放大生产，如：艾日布林、曲贝替定（ET-743)、卡泊芬净、骨化醇、前列腺素类药物、抗体-药物偶合物（ADC）等；成功研发了抗乙肝1.1类新药临床化合物，该化合物处于进入临床II期研究阶段；成功开发了多个恒瑞新药的生产工艺，为这些新药成功上市做出了重要贡献。张富尧博士在新发、药物合成路线设计、合成路线选择、合成工艺优化及中试放大、原料药的生产和质量控制管理以及绿色化学在制药工业中的应用等方面均有较丰富的经验。

10:15-10:35 茶歇

10:35-12:00 QbD之基因毒性杂质清除因子法风险评估以及案例分析

会务 | 2018基因毒性杂质的控制策略与分析方法研讨会

主讲人：张波博士上海茂晟康慧有限公司副总经理

张波硕士研究生毕业，2004年至2018年任职与武汉远大、南京圣和药业、武汉启瑞科技等公司，先后担任合成研究员、项目负责人、项目经理、合成部主任。2018年7月，担任上海茂晟康慧有限公司副总经理。近十多年的研究，完成了1个1.1类新药项目、1个505b2新药和5个3.1类以及若干个4类的仿制药工艺研发。专注于API的CMC研究，擅长体系化科学规范的工艺开发、优化、杂质等研究。

和肖柏明博士合作分享的题目：“浅谈药物基因毒性杂质的工艺控制及分析方法”其中的一小节：QbD之基因毒性杂质清除因子法风险评估以及案例分析。

演讲摘要：浅谈药物基因毒性杂质的工艺控制及分析方法–QbD之基因毒性杂质清除因子法风险评估以及案例分析

本主题报告由肖柏明博士和张波博士合作讲解

12:00-14:00 午餐、午休

第二节：药物基因毒性杂质的分析

14:00-15:30 浅谈药物基因毒性杂质的工艺控制及分析方法

会务 | 2018基因毒性杂质的控制策略与分析方法研讨会

主讲人：肖柏明博士南京柏贤医药科技有限公司董事长

先声药业技术顾问

肖柏明博士在美国Seton Hall University（西东大学,新泽西州）获得化学博士和MBA学位。曾在美国学习和工作20年，先后在强生、百时美施贵宝从事分析研发和项目管理的工作。特别是作为项目负责人和技术骨干在著名的上市新药恩地卡韦、埃博霉素的研发中发挥了重要的作用。

2010年海归加入先声后，肖博士在创新药和仿制药开发中担任诸多重要职务。他作为项目总负责和对接人参与先声-百时美施贵宝合作项目的研发工作，推进了项目的顺利完成。最近他又领衔柏贤医药科技有限公司承接了江苏省生命科技创新园的制剂公共服务平台。

肖博士曾多次受北大、药大、沈药等著名院校、亚洲药学联盟、同写意等学术交流会邀请，就药物质量、分离理论和实践、分析方法论及杂质谱研究的系统化方法做学术演讲，深受同行的亲睐和认可。

演讲摘要：浅谈药物基因毒性杂质的工艺控制及分析方法

本主题报告由肖柏明博士和张波博士合作讲解

15:30-15:50 茶歇

15:50-17:20 基因毒性杂质评估控制以及分析方法开发验证

主讲人：刘振上海测试事业部分析服务部执行主任

毕业于复旦大学，具有10多年药物分析工作经验，涵盖分析方法开发和验证、中间体及原料药分析、制剂分析、杂质研究和稳定性研究等一整套CMC分析研发工作内容。对于创新药和仿制药分析研发具有丰富的实践经验，主导或参与管理了上百个新药化合物的分析研发，积累了上千个不同类型的分析项目经验，参与多次CFDA, FDA, EMA等法规部门的审计。具有丰富的研发和GMP分析实验室运营和管理经验，熟悉Lean Sigma管理理念（完成黑带培训和项目）。

演讲摘要：

1、基因毒性杂质的评估方式和控制策略简介

2、不同种类基因毒性杂质分析方法开发和验证

3、案例分析

17:20-18:00 问答与讨论

嘉宾：肖柏明、刘振、张波、张富尧

18:00-19:00 欢迎晚宴

19:00-21:00 会场沙龙

全体嘉宾：自由讨论

2018年11月21日

第三节：基因毒性的控制与风险管理

09:00-10:20 药物研发中基因毒性杂质的分析方法开发

主讲人：顾凯博士总经理

顾凯毕业于南京大学化学系，是的早期员工之一，先后担任核心分析部门执行总监和人力资源副总裁，有丰富的药物研发，企业管理和人力资源管理经验。2016年底在南京江北新区创办了专注于药物分析研发的明捷医药。

演讲摘要：

主要涉及基因毒性杂质的样品前处理，衍生化，仪器分析和方法验证。

10:20-10:40 茶歇

10:40-12:00 仿制药产品的杂质（基因毒性）的控制与风险管理

主讲人：房杏春博士南通联亚药业有限公司分析研发部资深总监

房杏春药物分析学博士，于 1978 年考入南京药学院药学系（现中国药科大学)，1990 年获药物分析学博士学位，毕业后留校任教，曾任药物分析教研室副主任，1993 年赴加拿大 McMaster大学/环境部国家环境检测实验室进行博士后研究工作，1997 年应聘加拿大 Patheon Inc.，历任高级研究员，实验室主管、经理。2006 年加盟南通联亚药业有限公司，现任分析研发部资深总监。

房博士从事分析化学与药物分析工作30 多年，具有丰富研发及制药工业经验，曾在国内外发表研究论文、著作 30 余篇。房博士在加拿大的 Patheon 制药公司主要负责原料及药物制剂质量研究，包括IND/NDA的分析方法的研发与验证，产品稳定性研究，制剂产品批准与放行。2006 年海归创业，加盟南通联亚团队，组建分析实验室，建立了符合欧美标准的 CGMP 实验室管理体系，其实验室多次通过美国 FDA 对质量系统的检查。因多年直接参与南通联亚向美国 FDA 申报的 30 多个高仿处方药物的分析研发及质量标准制定工作，具有丰富的仿制发第一手经验，由房博士具体参与的品种中有 20多个仿制药已获批文并已在美国销售。

演讲摘要：

1. 概述：基因毒性杂质的过去与现状

2. 检测方法的挑战与研发。

3. 仿制药产品的基因毒性杂质的评估与控制

4.示例

12:00-14:00 午餐、午休

第四节：药物基因毒性杂质的临床前安全性评价

14:00-15:30 药物基因毒性杂质的临床前安全性评价方法和策略以及相关的法规要求

主讲人：姚大林博士北京昭衍新究中心股份有限公司资深副总裁兼首席科学家

姚大林博士, 1989年于中国白求恩医科大学获医学博士学位，早期职业生涯为临床医生、医科大学教师，后期专注于神经病理学研究、药物研发、药理毒理学和药政法规工作。1990年起在美国NIH做特聘科学家5年，后在美国著名药企从事新发4年。1999年入职美国FDA，在化药审评中心（CDER）的代谢与内分泌药品部担任药理毒理审评员9年，2008年转任CDER法规办公室的GLP/BE/GCP部门任资深法规审评和督察官4年，对美国国内及国际非临床CRO进行GLP现场检查及结果评估，曾参与FDA的GLP法规修订工作。2012年初回国加入国内著名非临床CRO北京昭衍新究中心股份有限公司，担任资深副总裁兼首席科学家，负责新药非临床安全性评价研究的科学性和GLP法规依从性管理工作，并兼任CFDA 外聘审评专家及国内外多个相关专业学术机构理事或委员。

演讲摘要：由于基因毒性杂质的潜在致癌风险及其他毒性不良反应日益受到业界重视，尤其在新发领域，因此如何从不同专业角度对该类杂质进行定性识别、定量、评估（尤其是临床前安全性评估）成为药物研发企业的重要议题，以保障临床受试者的安全，保证上市后用药人群的安全。结合本人多年来在对药物研发早期临床前安评姓领域以及在美国FDA药审工作中的实际经验和体会，本讲题将侧重讨论药物基因毒性杂质的危害、对该类杂质临床前安全性评价的意义、策略和方法，以及国际上与基因毒性杂质相关的法规要求，以期参会同道们在实际工作中有所参考和借鉴。

15:30-15:50 茶歇

15:50-17:30 基因毒杂质的挑战与控制策略-从ICH指导纲领到实际操作层面

会务 | 2018基因毒性杂质的控制策略与分析方法研讨会

主讲人：

李敏博士

华海药业副总裁，分析领域首席科学家

李敏博士毕业于复旦大学化学系，1991年获得美国约翰∙霍普金斯大学有机化学博士。同年赴伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。1995年加入罗氏公司的诊断试剂研发部担任首席科学家，从事小分子与大分子加合物化学的研究。从1998至2014的16年中，李博士分别在美国默克公司、先灵葆雅/默克带领他的研究团队从事药物分析、药物稳定性与降解机理的研究、以及药物生产中产生的各种疑难杂症的解决、并支持新药申报等方面的工作。从2014年9月起李博士担任华海药业副总经理，指导整个公司范围内的药物分析研发，并建立了高等分析技术中心(CEMAT, Center of Excellence for Modern Analytical Technologies)，将华海的分析研发水平提高到了一个新的高度。

在过去的20多年中，李博士在多个跨国制药公司从事药物研发领域内跨学科的科研工作，他熟悉药物开发的整个过程，在有机化学，药物化学，药物分析化学以及质谱学均有建树，在相应的国际领先刊物发表论文50多篇，绝大部分为第一或通讯作者；专利或专利申请近20件。

李敏博士尤其在药物降解化学领域取得了重大成就，2012年他出版了专著，Organic Chemistry of Drug Degradation（由英国皇家化学会，Royal Society of Chemistry，出版），该书收到了同行的广泛好评，被世界上500多所著名大学、研究所、国家图书馆（包括中国国家图书馆）收录；该书的中文版也预计在2019年出版。李博士曾担任SAPA 2003-2004年度会长，现担任美国药典化学药专家委员会2015–2020年度委员。

演讲摘要：

近期的基因毒性杂质事件反映了现有的基因毒性评估策略还存在缺陷，如何避免这类事件的产生对整个制药工业是一个挑战。本次讲座将就基因毒杂质的历史和现状做一个简要的回顾，并就如何防范这类事件的再次发生从以下几个方面阐述本人的一些观点和想法。

风险评估

1）理论分析有否产生基毒杂质的可能性（包括工艺与降解杂质）

2）产生基毒杂质可能性的大小

3）中间体、试剂、溶剂本身是否有警示结构，以及它们在反应中形成基因毒杂质的可能性

4）中间体、试剂、溶剂的工艺与降解杂质是否有警示结构，以及它们在反应中形成基因毒杂质的可能性

控制策略

1）避免高风险的反应、试剂、溶剂等

2）避免在工艺后期步骤采用一锅法，尤其是可能含有基毒或潜在基毒杂质的步骤

3）基毒杂质产生的源头、走向、去除率（加标实验）

毒理学评估

1）基因毒杂质的结构特性和致毒的分子机理

2）计算机软件评估(In Silico Evaluation)

3）文献数据，包括M7 Addendum，CPDB (TD50)，IARC Classification

分析方法

1）早期排查：限度方法与定量方法

2）根据限度，开发合适的基毒检测方法

a. HPLC、GC、LC-MS、LC-MS/MS，GC-MS，GC-MS/MS（直接进样与顶空），离子色谱等

分析方法开发中的难点探讨：衍生法、质谱方法开发与优化（离子化效率的提高、抗本底干扰能力的提升等等）

17:30-17:55 问答与讨论

嘉宾：姚大林、房杏春、顾凯、李敏

17:55-18:00 报告会闭幕式

特邀主持嘉宾：俞菊荣博士苏州莱克施德药业有限公司董事长

俞菊荣博士 1988 毕业于中国科学院上海药物研究所, 是我国培养的第一代博士。1991-1997 年，俞博士任美国德州大学达拉斯西南医学中心博士后研究员。1997-2007 任美国百时美-施贵宝公司研究员、高级研究员。2007-2009 年任南京华安药业有限公司技术副总裁。2009 年俞博士创立苏州莱克施德药业有限公司，任总裁兼技术总监。俞博士是江苏省苏州市姑苏创新创业领军人才、南京市领军型科技创业人才、江苏省高层次创新创业引进人才、十二五国家重大新药创制项目课题负责人。俞菊荣博士在有机合成、新发等领域成果卓著。在国际权威刊物发表论文30 余篇、专利10 余项。在有机合成领域, 俞博士领导完成的FR-900848 全合成被评为国际有机合成领域最杰出的成就之一,获得美国“化学和化工新闻周刊”的重大科技成果报道; 俞博士“烯胺制备一锅法”的发明已应用于工业化生产,并收录于国际权威的有机合成丛书 (Organic Synthesis, 书中有俞博士的介绍)。在百时美-施贵宝制药公司工作期间，俞博士参与和领导了紫杉醇、喜树碱、埃博霉素、沙克列汀等药物的开发, 拥有多项国际专利发明。俞博士领导了抗糖尿病新药沙克列汀从临床前至临床I、II、III 期的整个开发过程, 成为通

晓并亲身经历整个药物开发过程的专家。回国后, 俞博士致力于提升我国小分子药物的产业化能力、强调绿色、高效和技术创新。俞博士团队先后为国内几十家制药企业、科研院所解决了创新药物、仿制药物的产业化技术难题。

推 · 广 · 展 · 示

本次论坛可为企业、机构提供冠名沙龙、会场展位、会场广告、会刊彩页等多形式的宣传展示。

注 · 册 · 报 · 名

本次活动全部采用线上注册的方式，会场席位有限，请预参加者尽速报名！

注册链接：http://genotoxicimpurities2018.mikecrm.com/GX1zuMX（请复制到浏览器查看）或点击“阅读原文”报名

注册系统开放时间：2018年10月15日-2018年11月18日

注 · 册 · 费 · 用

普通嘉宾：2600元/位起

10.15-11.03 2600元/位

11.03-11.17 3000元/位

11.17-11.21 3400元/位

现场注册：3400元/位

注册费含11月20/21日午餐、晚餐及茶歇。

汇款银行：

银行：广发银行北京亚运村支行

户名：北京中联天鸿化工信息中心

帐号：137031516010023687

住 · 宿 · 及 · 交 · 通

住宿

杭州孔雀大酒店四星级（会议酒店）

地址：杭州市江干区航海路199号

房型：大床/房单早400元/天

　　　双床/房双早500元/天

退 · 款 · 说 · 明

会议费：如因特殊情况不能参会者，请于11月18日（含11月18日）之前提交取消参会说明（发邮件至greencatalysis@163.com），订单取消并全额退款；11月18日之后取消订单者，退款80%；会议开始，恕不再取消订单及退款，请见谅！

媒 · 体 · 支 · 持

特邀媒体：精化快车丨凯途丨丨群丨化学加丨药融圈丨丨丨医药化工网丨药学进展丨马后炮化工

会议咨询

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　　　　张老师 13011234200

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