据路边社报道，安罗替尼正式上市当天发货过亿元。在今年5月份三线非小细胞肺癌适应症获批。
Active Indications (Highest Phase)
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Marketed Non-small cell lung cancer
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Phase III Alveolar soft part sarcoma; Colorectal cancer; Gastric cancer; Leiomyosarcoma; Synovial sarcoma; Thyroid cancer
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Phase II Ewing’s sarcoma; Hepatocellular carcinoma; Neuroendocrine tumours; Oesophageal cancer; Renal cell carcinoma; Small cell lung cancer; Soft tissue sarcoma
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Phase I/II Cervical cancer; Endometrial cancer; Fallopian tube cancer; Ovarian cancer; Peritoneal cancer
肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌患者中约 85%为非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌患者初诊时已为晚期。当前非小细胞肺癌治疗方法为依据临床分期、组织病理学类型和基因突变等因素综合选择，其中靶向治疗已经成为有特定基因突变类型患者的首选和主要的治疗药物，我国非小细胞肺癌中，具有驱动基因突变的患者高于欧美，约占30%左右，但大部分（70%）的野生型非小细胞肺癌患者仍需接受传统化疗，接受过两种系统化疗后的患者已无标准治疗，亟待新药突破。
盐酸安罗替尼胶囊是一种我国自主知识产权的口服、强效、高选择性多靶点（VEGFR1-3、c-Kit、PDGFRβ等）的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，通过靶向多个信号通路而抑制肿瘤新生血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡。本次在我国批准上市，单药适用于“适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发”，推荐剂量为12mg 每日一次，连续14天停7天。系全球首个单药获批于晚期/转移性非小细胞肺癌的小分子多靶点抗血管抑制剂。
支持本品上市的主要依据为注册的关键III期ALTER0303研究，II期研究ALTER0302提供了支持性证据。
ALTER0303是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验，纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR突变和ALK阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。患者按2:1随机分为两组：试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周（n=294）；对照组给予安慰剂（n=143）。结果表明：研究在发生了292例生存事件（66.82%）时对主要终点进行了有效性分析。安罗替尼组中位总生存期为9.46月（95%CI为8.05~10.45），安慰剂组为6.37月（95%CI为4.93~7.98），安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比（HR）为0.70，95% CI为0.55~0.89，p＝0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了30%的死亡风险。接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.53%，安慰剂组为27.79%。客观缓解率方面，安罗替尼组为9.18%，安慰剂组无客观缓解；疾病控制率方面，安罗替尼组为80.95%，安慰剂组为37.06%。ALTER0302是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究，入组了接受过治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌患者。患者按1:1随机接受安罗替尼（n=60）或安慰剂（n=57），安罗替尼给药方式和剂量同ALTER0303。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），安罗替尼组和安慰剂组中位无进展生存期分别为4.83月（95%CI为3.47~6.40）和1.23月（95%CI为0.70~1.60），HR=0.32（95% CI为0.20~0.51）， p<0.0001。两项研究在接受过两种系统化疗后进展的晚期非小细胞肺癌的患者中，均显著降低了疾病复发/死亡风险，观察到了一致、稳定的疗效。
安全性方面：两项纳入非小细胞肺癌的临床试验与来自9项试验835例暴露于12mg连2停1安罗替尼的患者中对比，体现了较为一致且可控的安全性，与VEGFR类抗血管抑制剂的不良反应一致，最常报告的药物相关不良反应（ADR）有：高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、腹泻和出血；实验室检查异常主要有促甲状腺激素升高和血脂升高。ALTER0303研究中8.5%的患者因不良反应而降低安罗替尼剂量，减量原因主要为手足皮肤反应和高血压，总体不良反应可控。
综上，针对接受过两种系统化疗后进展的局部晚期/转移性非小细胞肺癌，本品可以降低疾病进展与死亡风险，延长总生存期，安全性可接受。现有研究数据支持本品在我国批准上市，以满足两种系统化疗后进展的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者迫切的临床需求。
参考：
【1】Binyan Lin, Xiuming Song, Dawei Yang, et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1. Gene,654(2018), 77-86.
【2】Chengying Xie, Xiaozhe Wan, Haitian Quan, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Science, 2018:1-13.
CDE/CFDA。
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