对正大天晴药业研发工作的点评

国家药品审评中心尚未公布《第三批仿制药一致性评价通过品种清单》，有的企业已是跃跃欲试。3月27日、南京正大天晴研究所-微信公众号发布了“【今日头条】依伦平®（厄贝沙坦氢氯噻嗪片）通过仿制药质量和疗效一致性评价”报道。其中，最引人关注的是披露了研发细节，这在业界是极为罕见和稀有的。

本人忍不住做了点评，希望能对某些专业认知予以强调和对某些根深蒂固的专业偏见予以厘清。

1） 原文：为顺利开展依伦平®的一致性评价工作，公司一方面组织人员重点研读各项法规文件，一方面派遣人员集中进行外部培训，汇集专家意见，最终形成了整体的工作思路。

【点评】做好顶层设计是研发工作的必备素养，该公司不愧为业界翘楚、深谙此理，为之点赞！

2） 原文：经过18个月的连续奋战

【点评】历经如此艰苦卓绝的“二次开发”，相信质量一定与原研药一致了。企业投入巨大，一定期望有所回馈，甚至是越快越好，“做好人有好报”是最朴素的愿望。

3） 原文：40多个处方工艺的筛选

【点评】这就对了，这才是仿制制剂开发必须经历的过程，即制剂才是本行业的高科技。

4） 原文：12个新分析方法的开发

【点评】一定是针对几十个杂质建立的。本人臆断该公司的研究思路为：搜罗来有关两主成分的所有文献杂质，再“自我加码”一些杂质（可能的、潜在的），随后获得所有杂质对照品（对纯度还有要求）。由于数量太多，无法套用既有质量标准色谱条件，只好自行开发出12个新分析方法，再进行全套分析方法学验证，最后检测三批终产品。结果呢？想必一定都是未检出，哈哈~~

那么，正确理性、事半功倍的杂质研究思路是怎样的？请详见延伸阅读-3。

5） 原文：500多条溶出曲线的检测，最终确定了最优的生产工艺和参数

【点评】该公司秉承“通过体外溶出行为与原研制剂一致性来深度开发仿制制剂”理念做了这些工作，而没有采用某些同仁信奉的“用人体预BE试验来筛选处方工艺”（详见延伸阅读-4）。看到此处，在下深感欣悦：国内仿制药研发终于步入正轨！

6） 原文：使得依伦平与原研制剂体外溶出曲线高度一致

【点评】看来，本人多年前提出的、“先做好体外溶出再去做BE试验便可水到渠成”的理念已是深入人心。但文中的“高度一致”，莫非是将f2因子做到80以上？倘若如此、绝无必要，详见延伸阅读-5。

据本人所知：目前（预）BE试验失败的原因，除了药片自身尚未完善外（按照《欧美药典》和《进口质量标准》的溶出度试验条件去比较的），在临床基地抽血环节和血样检测环节出现问题的情形也是蛮多的，还请各企业注意。

7）原文：且产品质量关键指标远优于原研制剂。

【点评】该指标一定是杂质吧！恕直言、又在自我陶醉。“杂质唯低是取”是一种完全错误的专业认知，既误入歧途、又劳民伤财，盖因限度以下，多寡无所谓、临床无意义。希望该公司今后勿在杂质上与原研药较劲儿了，以免给药审中心审评员洗脑、以免在业界产生不良的示范效应。

对于即将开展的注射剂一致性评价，在下诚挚寄望行业能正确把握好杂质研究与控制的“度”，切勿陷入“杂质越少、质量越好”的窠臼中。

8） 原文：未提及BE试验经几次成功

【点评】但在延伸阅读-8中有网友留言，“谢老师、一次性成功的”。那是太好了，我真高兴！

9）原文：未提及对原研制剂剖析的反向工程研究和BE批样品生产规模与批次

【点评】希望今后再发布此类报道时能补充进去。

综上所述：业界经过近两年多的实践均已知晓：溶出是通往BE试验成功之门的必由之路。但对杂质的认知，依然沉溺于既往、难以自拔，衷心希望业界能尽快走出“杂质泥潭”。

【声明】文中所述仅限于专业研讨和个人认知，还请该公司和异议者海涵，在此叩谢。