孤儿药在美国罕见病治疗中的增长趋势（2018）

罕见病的特点及其独有的挑战

• 在美国，大约有7000种罕见病影响着2500～3000万人，其中一半以上是儿童。

• 罕见病患者及其家属、护理人员和医疗保健者面临着独特的挑战；

• 罕见病难以诊断，知之甚少；

• 罕见病患者的诊断常常被耽误几年，确诊前平均访问的医生达7.3名；

• 疾病给患者造成的直接或间接金钱损失是一笔巨大的负担。

《孤儿药法案》的推动作用

自1983年《孤儿药法案》通过以来，该项立法取得了巨大成功，近两年孤儿药认定数目和孤儿药批准量达到了新高。2017年，FDA授予了429项在研药物的孤儿药认定，并批准了80个新的孤儿药适应症；今年截止至8月份，FDA已批准了57种新的孤儿药适应症。医药公司持续增加对孤儿药开发的关注度，2017年FDA批准的42个活性物质（之前未批准为药用产品）中，有一半是孤儿药。

这些罕见病批准统计数据与法案通过之前二十年的数量形成鲜明对比。1967～1983年，约有34种药物被批准用于罕见病。1983年，罕见病患者团体成功游说政府出台了《孤儿药法案》，并随后于1984、1985和1988年修正了该法案，最新的更新是2017年，将孤儿药税收抵免临床费用由50%降至25%。这是自法案通过以来第一次减少该领域激励措施的行动，或许与市场上已被批准的孤儿药的担忧和推动减税政策有关。

至2018年6月，FDA共收到7394项孤儿药认定请求，从1983年的16项增加到2017年的715项。2017年，FDA新批准了80个孤儿适应症，其中大部分是已上市药物新增的适应症；首次被批准用于罕见病的37个药物中，21个是新的活性物质（NAS），其中10个是肿瘤药物。

自1983年以来，FDA已批准的孤儿药数目达503个，用于治疗的孤儿适应症达731项，其中394（78%）个药物被批准仅用于孤儿适应症，剩余药物被批的适应症还涉及非罕见病（图1）。

图1：1983～2018年FDA批准的孤儿适应症和孤儿药累积数目

孤儿药支出、使用和支付者反应的演变

2017年，美国药品的总开支（包括药房、诊所、医院和其他医疗场所）共计4510亿美元。过去二十年来，专项药物的支出越来越多，传统药物占据的疾病领域日益激烈的竞争和专项领域未满足的临床需求及进展的科学研究吸引了大量资金促成了这种转变。这些专项药物常治疗慢性、复杂性或罕见疾病，患者人群较小，药物流通、管理及支付也较为复杂。大多数孤儿药按支出属于专项药物。

1997～2017年美国专项药物支出所占份额由11%增长到43%；孤儿药支出由4%增长到10%。这期间传统药物市场则经历了患者增加导致的暴涨和因专利到期导致的下跌。过去5年增加的995亿美元的专项支出中，专项孤儿药贡献了175亿美元，非孤儿专项药物贡献了剩余的821亿美元。专项药物支出的激增与近年来癌症、自身免疫性疾病、艾滋病、多发性硬化和病毒性肝炎药物的批准及接受这些疗法的患者数量增加有关（图2）。

2017年，用于罕见病治疗的孤儿药用量占药物使用总量的份额不足1%，仅有0.4%，传统药物和非孤儿专项药物的用量所占份额分别为97.8%和1.9%（图3）。自2004年以来，孤儿药用量增长一直低于非孤儿专项药和传统药物，直至近三年来才有所改善，呈现正增长。孤儿药用量下降的原因之一是新剂型的出现导致给药频次下降，此外还有早前被批的药物退市或使用较少。

孤儿药支出占药物支出总量的份额低于10%，总量约为430亿美元（仅指用于罕见病的支出）。2017年，美国药物支出达4510亿美元，其中55.7%的支出为传统药物，34.7%为非孤儿药的专项药物，9.6%为用于罕见病治疗的孤儿药。1990年以来，专项药物和孤儿药支出增长率高于传统药物，尤其是2008～2012年期间，孤儿药支出增长迅猛（图4）。孤儿药用于非孤儿适应症的支出占药品支出总额的15.3%，2017年孤儿药销售总额（含罕见病和非罕见病治疗）达1120亿美元。

图2：专项药物和孤儿药花费支出和用量占总体市场份额

 图3：2008～2017年传统药物、非孤儿专项药物和孤儿药用量及增长趋势

图4：传统药物、非孤儿专项药物及孤儿药销售额及增长趋势（注：2014和2015年专项药物支出的急剧增长得益于丙肝特效药物的上市）。

孤儿药大部分药物支出和增长来自于年花费超过6000美元的药物。2017年，该类药物数目占比超过80%，销售额占孤儿药总支出的92.7%，并且贡献了大部分的支出增长（图5）。

在有一个或多个孤儿药认定的药物中，每个产品的定价和年销售额差别较大。有些药物适用的患者群非常小（不超过1000人），而有些药物的患者群可达几十万。2017年，销售最好的前50名孤儿药的平均年销售额约为6.4亿美元，排名50～100的孤儿药平均年销售额为1.4亿美元，紧随其后的50个药物的平均年销售额为5210万美元。后300名孤儿药的平均年销售额低于平均值（图6）。

图5：按病人年度花费分类的孤儿药计数、支出和增长

图6：每50个孤儿药产品组的平均年销售额（百万美元）

每个孤儿药患者的年度成本差别也很大。约有20%的药物（n=73）的定价低于6000美元/年，贡献了7.3%的药物支出。1.3%的孤儿药定价超过50万美元/年（n=5），但因其使用患者数目较少，销售额仅占孤儿药总支出的1.8%，如Actimmune，Brineura和Soliris（图7）。

图7：2017年按患者年度费用统计的孤儿药计数和销售额

在美国，尽管超过500个孤儿药已被批准，大量罕见病仍缺乏有效的治疗方式。越来越多的研究者和FDA将目光投入了罕见病治疗，导致过去两年新的治疗方式的急剧增长。1983年孤儿药法案的通过，孤儿药认定的产生，促进了孤儿药的开发和批准，2017年和2018年被批孤儿药数目和适应症达到了峰值。2017年，FDA批准了80个新的孤儿药适应症，2018年前8个月新批准了57个适应症。

遗传学的进展如新一代基因疗法的应用和生物标志物用于疾病筛查以及决策者推进精准医学的承诺促使越来越多的孤儿药疗法的产生。

孤儿药对于病人和支付者同样昂贵。而其价格和用量呈反比。2017年孤儿药年度费用的中位数为46800美元，而患者数目前十的罕见病患者的年度平均费用要低于1216美元。总体而言，美国药品支出已从慢性病管理的高用量、低成本的药物转变为低用量、高成本的药物。影响药物支出的其他因素还包括专业配方层的增加，更多药房免赔额和病人共付的健康计划，专业药房的增多和网络分销的限制，药品利益管理者谈判权的加强，最终结果都对患者经济负担具有重要意义。

2018年8月之前批准的503个孤儿药中，394（78%）个仅被批了孤儿适应症，109个（22%）既有孤儿适应症也有非孤儿适应症。109个药物中，其中60个首先被批准了非孤儿适应症，13个同时被批准了孤儿适应症和非孤儿适应症。

孤儿药在美国使用的总量从2003年的0.6%的峰值下降到2015年的0.3%，但到2017年又上升到0.4%。2017年美国药品总支出为4510亿美元，55.7%为非孤儿传统药物支出，34.7%为非孤儿专项药物支出，9.6%为孤儿适应症使用的孤儿药支出。孤儿药用于罕见病治疗的支出在不断增长，但在总体药物支出中所占比例尚小。

参考资料

1. 《Orphan Drugs in the United States：Growth Trends in Rare Disease Treatments》

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