第十一讲 试验方案：临床研究的工具

Dr. Pierre Etienne

大家好，我是PierreEtienne，在辉瑞公司工作。我是一个医生，在辉瑞负责新药开发临床试验的执行。

我今天要谈的是将试验方案作为一个临床工具。临床研究对于所有的参加者而言都应该是双赢的。在我看来，受试者应该“赢”，因为他或她从一个被动接受治疗的角色转换到一个主动参与研究的角色，可以与医生建立更好的关系。而且，受试者可以得到最好医疗照顾，因为各国的管理机构会要求这样做。

研究者参加临床试验也应该是“赢”的。他们有机会接触最新的药物，他们有机会在第一时间观察药物的作用。他们获得声誉。我想指出，在某些情况下，研究者通过与制药公司合作进行临床研究可以获得一定的费用，他们可以将这些费用应用于一些重要的、却又难以获得资助的研究项目中。

监查员，他们通常是护士或以往的研究协调员，也可以从参加临床试验中受益。申办者，即制药公司，当然也是赢家。它需要临床试验来充实数据库，支持产品以得到管理机构的批准。即使在产品上市后，申办者同样需要临床数据来支持它们的产品。当制药公司的销售代表与医生们讨论其产品时，这些数据库中的信息将有所帮助。这也有助于制药公司树立其形象。

对于成功的临床研究的定义很简单。一个成功的临床研究是指其根据试验方案的要求及时完成了研究，没有超支，而且高标准地完成了试验方案希望达到的目标。这张幻灯片陈列了对临床研究做出贡献的国家。大家可以看到，许多国家都对临床研究做出了贡献，从小国家，如葡萄牙，经费非常少，到很大的国家，如日本和美国。

什么是失败的临床试验呢？一个失败的临床试验是指其未能恰当地评价新治疗的安全性和/或疗效。但我要指出的是，一项临床试验不可能揭示新治疗的所有方面。对药物的了解应该是随着时间的推移、药物注册之前临床试验的完成以及上市以后的应用才逐步揭示的。如果要等到药物的所有真相都揭示出来才上市，那么这个药物就已经太陈旧了。

失败的临床试验会给新的治疗的恰当使用提供不确切或者是错误的信息。它们不能为对药物的开发做贡献，既不能帮助管理者对药物进行评价，也不能帮助医生和病人安全地使用药物。令人惊奇的是，有相当一部分的临床试验不能得出有用的结论。但这不是最可怕的，更糟糕的是，有些临床试验提供了错误的结论，并且该错误结论被采用。这就是我们说的误导或者会使今后的临床开发失败。

制药公司作为申办者，如辉瑞公司以及我们的竞争公司，曾经由于不能发现某些药物的良好特性而放弃了一些很好的药物。我们常常开发了一些原本应该放弃的药物。我们对这些药物的开发花费了许多的时间和金钱。如果我们能尽早地了解这些药物可能失败，我们就可以节省大量地金钱、减少药物开发的费用。幻灯片的最后一段就是说的这一点。由于这些错误，我们的开发时间延长，药物的上市也太晚了。当然，这样也使得一些仿制品有机会缩短了与原创药品在上市时间上的差距。

临床试验的失败有许多理由，陈列在这里。我们不可能把这些理由分开，它们可以相互重叠，让我们看第一条：“假设检验的错误”。非常简单，我们试图发现一种治疗与另一种治疗的不同：新的治疗和老的治疗，新的治疗与不治疗，因为在此之前没有治疗的方法。在资料收集过程中的干扰和变异性可能会使差异变得模糊。

当我们下结论说药物是有效的但实际上是无效时，我们范了假阳性的错误。当我们下结论说药物是无效的但实际上是有效的时候，我们范了假阴性的错误。不幸的是，我们在范这样的错误。

这些错误的产生常常是由于我们在设立开发计划时不够严密，我们在提出研究假设、定义适应症、选择对药物最敏感的人群以及选择研究中心时不够仔细。在试验的设计上范了错误。我们有时在终点的选择上不够准确。有时，我们没有对试验投入足够的资源，因而未能分辨出差异或相关的信息。有干扰出现的时候，我们需要更多的资源和受试者来发现可能的差异，有时候我们负担不起。

有些试验的失败是由于入选受试者非常困难。我们从原先的设计中偏离，入选了一些不够标准的病人。每次我们偏离了原始的假设时都会产生干扰，这就影响了我们对差异的认识。有些研究者没有严格地遵循试验方案的要求，也会产生干扰。这些错误都会使得资料的质量较差。

临床试验是个渐进的过程。首先，我们要定义研究的目的并在这个阶段与许多伙伴合作。我们可以和受试者、病人机构的代表、医生、保险公司一起来确定研究的目的。一旦确定，就可以进入研究的设计阶段。研究计划得到批准后，我们就可以开始入选病人、收集资料。这些资料由负责数据管理的专业人员处理，他们汇集和总结数据，将其整理成数据表，后者是提交给制药公司的研究报告的基础和核心。这些给制药公司的报告是内部报告，它们可以与参加临床试验的研究者一起分享，然后可以发表。我要指出的是，在发表文章上有时有一点分歧，研究者总是希望尽快地发表，而制药公司总是希望暂缓发表，尤其是那些还没有上市的药物。过早地发表这些结果可能对我们的竞争对手有利。

做研究计划的要点列在本张幻灯中。目的要明确、并尽可能的严密。资料收集的标准要清楚，每个步骤都要有质量监查。前一张幻灯介绍了临床试验的连续过程，在每个步骤结束时，资料都应该从研究者到监查员、从监查员到数据管理员，从数据管理员到统计学家，从统计学家到报告书写者这样一个过程。每个步骤都应有质量控制的要求，而且很重要的是，要事先明确这些要求。

资源的分配是非常重要的。在没有足够资源的情况下就开始一项临床试验是不道德的，是浪费时间。受试者接受的是一种新的药物，可能会有安全性的问题，而整个社会也没有从试验中受益。

参加试验的人员很多，确定每个人的职责是非常重要的。我很喜欢这个系统，这是从波士顿的一个咨询公司借鉴来的，将所有的参加者分成四大类。一类是负责开始和结束工作的人员，一类是有权分配任务和经费的人员，另一类是有责任支持、培训、教育或提供材料的人员。最后一类是有权利在得到某些通知时能做出及时反应的人员。在制药公司中有很多这样的人员。确定各自的责任有助于研究计划的确定及实施。

这是第一部分，第二部分将谈到试验方案的细节。

试验方案：临床研究的工具（2）

Dr. Pierre Etienne

这是临床试验方案作为临床研究工具的第二部分。下面详细介绍试验方案的要求和格式。

在我们要做的临床试验中，试验方案是制药公司申办者和其他许多公司以外的专家共同商讨确定的：医生，病人的支持者以及学术机构。申办者将资料收集在一起成为方案，阐述为什么要进行试验、试验的目的以及怎样进行试验。试验方案要描述研究的过程以及测量方法以评价药物的疗效及安全性，需要进行的治疗，对照治疗和拟研究的新治疗。有关的法规要求也应该包括在内：一般的法规要求，还有某些国家特殊的法规要求,后者有时可能更严格。

一些需要考虑的重点：研究者有责任完全依从试验方案。也就是说，任何偏离试验方案的做法都被认为是不依从。或者说，研究者在没有通知申办者和伦理委员会之前不能对试验方案做任何改动。唯一的例外是在必须保护受试者的权利和安全性时。下面我还会详细阐述这点。如果有任何变动，应该向申办者、伦理委员会尽快地提交详细的报告。

ICH GCP列出了试验方案符合GCP的相关要求，大部分都是显而易见的。试验方案要有一个首页，写上研究的题目和日期（这点非常重要，因为试验方案可能会有许多版本），首页还应该包括制药公司（申办者）的名称和地址，负责试验监查机构的名称和地址（尤其是当监查员所属的机构不是申办者时，如申办者与合同研究组织（CRO）签署合委托其进行监查）。在首页上还需要有临床实验室的名称和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及职称。最后，还有一个保密声明，提醒试验方案的使用者，试验方案的知识产权归申办者所有，不能随意地透露给任何未与申办者签署过合同的人员。

ICH-GCP对试验方案的要求是什么呢?象大家所了解的那样，试验方案应该有入选和排除标准，应该有安全性监测的特异性描述以评价药物的安全性和耐受性。对疗效的终点或者疗效指标应该有准确的描述，包括评价的方法和时间。对统计学方法也应该有详细的描述，例如是否有中期分析。

安全性报告以及安全性报告的联系方式应该在试验方案中详细描述。临床实验室的指标也应该详细描述。并应该详细说明什么是允许的、什么是不允许的合并用药，应该有附加的信息为研究者提供帮助。例如，对于特定的疾病的诊断标准或一个流程图。还应该提醒研究者按照运输部门的有关规定处理有害物质。这是研究者应该负责的部分。

我们的责任是保证他们熟悉相关的法规，如果他们不了解相关规定时应提供相应的培训信息。研究者和受试者应该有途径可24小时直接联系到申办者。应提供电话号码。理想的是，使用一个电话号码以简化接受来自各方的电话。代表制药公司负责接来电的组织或团体，对其应有描述。有关伦理学的章节也应列在这里。

研究者和申办者有关资金的合同应作描述，这对研究者所在的机构而言应该是透明的。对伦理委员会也应该是透明的。在试验方案中应该有保险的声明。还应该有关于文章发表规则的声明：什么时候研究者可以拿到研究数据；研究应该发表在什么类型的杂志上；谁将是作者。

ICH对于试验方案的形式有正规的描述。试验方案的各个章节应如以下，这些是ICH的规定。应包括：

1. 描述研究的类型和设计、是否为双盲、单盲以及剂量效应的章节。例如，

2. 描述主要研究终点以及次要或探索研究终点的章节。

3. 描述治疗的分配方法、随机方法以及防止研究者、受试者或者申办者决定谁使用新药、谁使用对照药物方法的章节。

4. 描述治疗、给药的方案、剂型、药物包装方式以及标签的章节。

5. 关于受试者参加时间的章节

6. 关于受试者在不能耐受和希望退出研究时终止研究的标准，以及如何处理相关资料的章节。

7. 方法学的章节，描述什么时候应该退出试验，这通常是在出现某现安全性信号时。

8. 描述申办者怎样监查研究中心的章节，有些研究需要监查的次数少，而另一些则较多，－这些都应进行明确的描述。

9. 关于如何监督受试者依从性的章节。

受试者应服用药物并按照方案中的方法服从治疗。在临床实践中，病人并不能完全依从医嘱，所以没有理由认为参加这项研究的受试者的依从性会更好。我们需要一定的方法来监督依从性。

数药片有一定的帮助。我们可以计算在两次随访之间患者服用了多少药物。其他的方法，如应用药代动力学的方法、测定血浆以确定对药物的暴露量。还有些方法可以检测患者打开药瓶的次数。然而，重要的是，要对这些过程事先进行详细的描述。

还应该事先描述当申办者和管理机构派出的稽查员到研究中心稽查时研究者要做什么工作。这些都应该事先进行描述。

试验会产生大量的数据，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很长的时间（这在法规要求中有描述）。在试验方案中应该描述什么需要长期保存，什么可以减少保存时间。

最后，对于研究者和申办者之间的合同应该记录，即所谓的研究者页或签署页。这将研究者和申办者联系起来了。合同规定研究者应该依据申办者和伦理委员会批准的试验方案进行临床试验，研究者不能在没有申办者同意的情况下偏离试验方案，除非是在紧急情况下为了避免受试者受到损害。下面将讲到这一点。

某些情况下研究者会觉得他不得不偏离试验方案，例如，必须要中断研究因为研究者高度怀疑新的治疗对受试者，可能是某个特殊的个体或是受试者整体，是危险的。在这种情况下，研究者没有别的选择，只能进行这种改变，记录下原因，通知申办者以得到其同意，通知伦理委员会以得到其批准。这种情况很少发生，当应允许这种情况的发生。

总的说来，临床试验方案记录了试验的所有要求，必须得到伦理委员会的批准。偏离试验方案必须要有研究者和申办者的同意和相关的记录并提交给伦理委员会批准，必须严格地遵循这些规定。如果这些条件都得到了满足，那么较容易达到研究的科学和商业目的；有高质量的计划；可以在较好的杂志上发表高质量的文章并能在预算内完成任务。这对于制药公司和研究者而言都非常重要。如果这些条件都得到了满足，就是一个“双赢”的局面，也是临床试验的最大益处。研究者是赢家，申办者是赢家，参加者也是赢家。

谢谢。

第十二讲 试验文件

Ms. Lillian Marinovich

大家好，我是LillianMarinovich，来自辉瑞全球研究和开发部。我负责临床研究和监查的全球质量控制。今天的课程主要注重于临床试验的文件记录。我们将讨论临床试验进行中非常重要的一个方面：与研究的批准、进行以及资料的收集密切相关的文件的收集、保存和处理的法规要求。

ICH GCP在第8节对于重要文件有非常明确的定义。重要文件是那些可以个别或集中在一起评价试验的进行过程以及数据质量的文件。它也说明了，在试验开始之前必须由申办者和研究者分别建立试验总文件夹（TMF），在整个试验过程中，这个文件夹都应该妥善保存、及时更新。TMF中的文件应该很好地组织并安全地保存，以备申办者的定期监查以及申办者或者管理机构的稽查。

在临床试验进行中最重要的文件是临床试验方案。试验方案陈列了进行临床试验的科学依据，详细解释了拟研究新药的特点，有针对性地描述了试验进行的步骤以及数据的收集和分析。TMF应该保存原始的获得批准的试验方案或修改后得到批准的方案，伦理委员会、申办者或有关管理机构的批准文件。申办者和研究者都应该在最后的试验方案上签字。某些情况下在研究进行的过程中，需要对原来的试验方案进行修改。在执行试验方案的改变之前，这些修改或变化的内容必须得到批准，相关的批准文件也必须保存在TMF中。

知情同意书（ICF)是重要文件之一。未具签名的原版知情同意书应该得到伦理委员会的批准，并保存在TMF中。如果文件被翻译为不同的文字，在许多全球项目中常常如此，所有被批准的翻译件也必须保存在TMF中。如果有关于试验用药品的新信息，则应修订知情同意书以补充这些新信息。对原始ICF的任何修改稿的批准文件都应该保存在TMF中。

TMF也应该保存与负责批准该试验的伦理委员会（IRB/EC）有关的文件。包括描述伦理委员会组成的文件。该文件列有参加伦理委员会会议人员的完整名单，他们中即有专业人员也有非专业人员，将负责保护参与该试验的人类受试者，以及他们与研究单位的关系等。其他需要的文件有：伦理委员会对试验方案和ICF的书面批准文件，任何试验方案或ICF修改在实施前获得的批准文件，只有一例外：即有可能对受试者产生立即的损害时，可以在得到批准前就改动试验方案。任何严重不良事件的记录以及已提交给伦理委员会的相关文件也应该保存。研究者手册是有关研究药物的所有科学特点和最新处方信息的文件。

某些伦理委员会要求有一份空白的记录研究数据的病例记录表（CRF）。另外，主要研究者和所有研究者的英文简历或者是英文的简历小结也都应该保存在TMF中。在某些情况下，为了能找到足够的患者参加研究，需要做广告，如果是这种情况，伦理委员会（IRB/EC) 应该批准这些广告材料。

研究中心和研究者之间的通信应该保存在TMF中，这些文件记录了申办者和研究中心和伦理委员会之间的通信。另外，当地的伦理委员会可能要求连续定期地对已批准的研究进行审查。每年应至少一次。在每个临床试验结束时需要向伦理委员会提交总结报告。

试验文件的第一部分就到此为止。

试验文件（2）

Ms. Lillian Marinovich

这是有关临床试验文件的第二部分。美国FDA对于所有美国IND试验要求有1572表格。FDA要求每个研究者均填写和签署1572表。这也是主要研究者和美国FDA间有法定约束力的协议。如果1572表有所改动，应该再次提交给申办者，以便再次递交FDA。1572表包括研究者对FDA的承诺。点击LIBRARY可以从这个网址上下载该表格的样本。

第9节关于研究者的承诺如下:

“我同意按照相关试验方案的要求进行研究，并且同意在没有申办者的同意之前不能任意地改动试验方案，除非是在需要保护受试者的安全、权利和福祉时。我同意亲自做本研究或者主持本项研究的进行。我同意须告知作为对照组的病人或个人，本研究中使用的药物有研究的目的，并且我保证按相关法律的要求获得知情同意。”

TMF的另一部分是通讯部分。该部分包括一系列记录了研究中心和申办者联系的文件。这些文件为：签名的保密协议；与申办者来往的原始信件；信件和备忘录的复印件；还包括与申办者来往的电子邮件的打印件；任何传真件的首页以及附件；以及申办者和研究中心电话联系的某些记录。

对临床试验进行监查是法律的要求。申办者要进行监查访视，并且要求申办者对这些监查访视进行记录。监查防视是为了监督对试验方案的依从性，以及常规收集文件。另外，在监查文件部分还包括研究者的签字记录单，记录参加监查防视的相关人员的姓名。

TMF的另一部分是药物的供应和清点记录。该部分包括：为进行临床试验发送到研究中心的药物收货单据，包括运输收据；储存指南；受试者药物分发指南；盲码以及紧急情况下破盲的程序；病人的清点记录；以及任何药物分发和归还未使用药物的记录。

另外，TMF还包括了临床试验中实验室和其它辅助检查的所有信息。所有参加的实验室包括当地和中心实验室的文件都应该收集起来。这些实验室以及其他的检测中心的资格证书、认可证书或者已有的质量控制评价文件均应收集，在整个研究过程中均应如此。另外，实验室的正常值范围以及参考值也都应该包括在其中。试验方案中规定的检测，其手册和参考值。每个病人的检查结果记录在其相应的CRF中或者与他们的医疗记录保存在一起。试验中收集的标本数量、标本的保存方法、在哪里保存标本以及所有的样本清单都应该有记录并妥善保存。

下面我们将讨论受试者的文件。受试者的病例记录表（CRF）表包含了试验过程中收集的信息。它们包括随机化以后接受药物治疗的病人以及筛选失败的病人。其他受试者的文件有：原始记录，可能是医院的医疗记录、门诊记录、护士记录等等。另外，受试者的文件还有已签名的知情同意书及其所有版本的知情同意书（必要时）。受试者文件还包括个人的药物清点记录、入选记录表、筛选记录表以及任何受试者识别编号的清单。

财务方面的信息也由申办者保存在研究中心，但是该文件不保存在TMF中，而是单独保存。这些财务信息文件包括FDA关于美国IND试验要用的3454或3455表格。

文件的保留是非常重要的，根据ICH的要求，所有的试验文件都应该在开发项目终止后保留2年，或者是在最后一次被批准上市后保存2年。FDA要求所有的文件必须保留到IND结束后2年或者最后一个适应症的NDA获得批准后2年。试验文件应该安全的保存，并且能容易地提供（申办者）进行稽查或（管理机构）视察。另外，如果研究者要销毁任何试验文件，应该立即通知申办者。

总的说来，文件的保存对于临床试验的质量是至关重要的。这不仅是良好的临床实践和科学实践的需要，也是管理机构的要求。完整的文件是稽查的关键。请记住，如果没有文件记录，（工作）就没有发生。谢谢大家。

第十三讲 临床试验的责任

Dr. Guillermo Rodríguez

欢迎大家，我是来自哥斯达黎加的 Guillermo Rodriguez医生。下面的课程有关临床试验的责任。

进行一项临床试验需要团队合作。团队有三个部分组成：申办者、研究者和伦理委员会。这三部分中的每一方都应该非常清楚在整个过程中最重要的是受试者：即参加研究的人。

这三部分人员应该为研究的成功做出自己的努力。来自申办者方面的贡献包括提供研究药物、试验方案以及进行研究的资金/资源。研究者利用其专业知识为研究服务，研究者在整个研究过程中负责照顾受试者，他们需要解释结果和评价试验的后果。最后，伦理委员会负责保护受试者的权利。伦理委员会应该对试验方案进行公正和独立的评价。

我们可以将责任分成三个主要部分：

• 伦理学的责任

• 科学的责任

• 管理的责任

让我们从申办者谈起。申办者的伦理学责任是什么呢？最主要的是保证参加试验的受试者的权益受到了保护。在整个课程中，你们将不断听到这一点，因为对每个人而言这都是最基本的责任。申办者的另一个责任是确认在研究开始之前研究已经得到了伦理委员会的批准。申办者的其他伦理学责任还包括保证依据GCP原则进行临床研究以及在研究过程中一旦发生了对受试者的损害要负责补偿。

从科学的角度讲，申办者有几项责任。他有责任负责试验方案和研究者手册的准备。也有责任在研究过程中提供有关研究药物的基础和临床的信息。这些信息应该是最新的，因为我们可能在研究过程中学到许多东西。我们应该都知道正在发生的事以及其他中心发生的事情。

选择研究者也是申办者的另一个主要责任。优秀的研究者才能保证临床试验的优秀。，为研究者提供临床支持很重要，申办者的人员应有良好的资质并有能力回答研究者的问题。向管理机构报告所有的不良事件是另一项责任。整体负责试验以及在研究结束时做最终的总结报告也是申办者的科学责任。

申办者的行政管理责任包括为进行临床试验建立所有的程序和责任，包括制定QA/QC规范或者计划以保证研究的质量。与研究者签署合同以及试验方案也是申办者的管理责任。申办者还应该得到研究者的承诺，遵循GCP原则、非常严格地依从试验方案进行临床研究。申办者的另一管理上的责任是任命试验的监查员。确保管理机构可以接触研究资料也是非常重要的责任。管理机构也许会在几年后来检查这些资料。应在稽查时能提供相应的资料。这就是为什么申办者需要根据各个地区的规定将研究资料保存数年。

申办者可以将一些责任委托给研究的监查员。研究监查员就像是申办者的大使。他或她可以到研究中心，在那里完成一部分的工作。监查员也有伦理学、科学和管理的责任。从伦理学角度，监查员应该保证受试者的权益得到了保护。他或她有责任核实知情同意的过程正确和及时。从科学角度讲，监查员应该监督并核实研究是依从试验方案或/及其修改稿进行的，并且核实原始资料与CRF中的相关记录一致。监查员应确定所有报告给申办者的资料都正确地反映了患者的治疗情况。正确处理研究药物是另一项重要责任。研究药物的使用应该按照试验方案的要求并且只能用于该研究。监查员应核实研究者了解了试验方案的所有细节以及研究药物的所有信息。

不良事件的报告是监查员的重要责任。临床试验的安全性是至关重要的，所以这是监查员的主要责任之一。报告任何偏离或违反试验方案的做法是监查员的另一责任。监查访视中的发现应写出报告提交给申办者和研究者。该报告说明了研究是怎样进行的。我们是否在正确行事？监查员还应该与研究者协调，保证所有需要的材料和供应都及时地送达。

我们可以将申办者的责任分成5个主要部分：

•提供试验方案、研究药物、研究用品和资金资源

•为受到损害的受试者提供治疗和补偿。

•监督试验以保证依从GCP原则进行

•对研究资料进行存档

•制定 QA/QC 计划

这一部分到此为止，下一部分我们将讨论研究者和伦理委员会的责任。

进行临床试验的责任（2）

Dr. Guillermo Rodríguez

在这一部分，我们将讨论研究者和伦理委员会的责任。

研究者的伦理学责任包括保护受试者的权益，并且保证在研究开始时和以后该研究得到了伦理委员会的审查和批准。他有责任正确、及时地从所有受试者那里获得知情同意书，并按照GCP原则亲自或者指导研究的进行。

从科学角度讲，研究者也有责任进行适当的培训和具有相关的经验。我们不能想象，一个研究者在他没有专业知识的领域进行临床研究。研究者为研究提供资源、人员以及设备。了解研究者手册中的试验药物、试验方案以及所有的相关信息也是研究者的科学责任。研究者应该充分地理解试验方案，评价结果和不良事件。下面是研究者的主要责任：针对不良事件的医学决定和治疗，严格遵循试验方案，正确地使用研究药物以及收集、注册和记录相关的资料。

从行政管理的角度说，研究者的责任包括签署三个文件：试验方案、研究者协议以及美国IND试验所要求的FDA1572表。向申办者及伦理委员会报告严重不良事件也是研究者的责任，还需要将重要文件保存在主要文件夹（TMF) 中，并且正确全面地保存研究记录。在管理机构需要审阅时，应将研究记录提供给他们。定期地向伦理委员会提供研究进展以及总结报告也是研究者的管理责任。

如同申办者会通过监查员完成一部分工作一样，研究者也可以授权研究协调员协助其工作。研究协调员帮助主要研究者进行研究。授权的范围因研究协调员的背景、培训以及经验而有所不同。这种授权应该在研究开始时就正式加以说明，让每个人都明白其责任。从这张幻灯上可以看到，研究协调员的责任是怎样随着培训的增加而增加的。一个没有医学背景的协调员，如秘书的责任少于一个有医学背景的协调员如护士或助理医生，更少于一个作为临床协调员的医生――例如，一个全科医生。让我们一起来看一下不同类型的研究协调员的作用。没有医学背景的协调员通常负责安排各类约会；他们根据原始资料的信息完成CRF；他们协调所有的研究相关的活动，如监查防视。

有医学背景的研究协调员能做更多的工作。他们与研究的受试者提交、解释和讨论知情同意书的内容。他们参加所有试验方案要求的随访。他们将研究药物发放给受试者，并且向他们解释药物的使用方法。他们安排相关的就诊时间，根据研究者在原始资料上记录下的信息填写CRF。他们还需要协调所有的试验相关活动。

一个医生作为临床协调员的作用甚至更为重要。他们与研究者一起对患者做出临床评价。他们成为受试者的主要医生。他们保证受试者依从试验方案和GCP的要求。他们也与研究者一起对严重不良事件进行评价、报告以及随访。

有些责任研究者不能授权给任何人。这包括对研究以及研究人员的全面指导监督；将受试者的权益和安全性保护在研究者的关心之下，保证研究遵循GCP原则并且严格按照试验方案进行。签署FDA1572表也是其不可替代的责任。当他或她签署这个文件时，研究者就承诺按照文件中的研究者声明来进行研究；评价、报告和治疗所有的严重不良事件。记录并妥善地保存记录是研究者不能替代的责任。监督研究药物的恰当使用及发放也是研究者不可替代的责任。

我们无论怎样强调一个好的研究协调员的重要性都不过分。一个训练有素、经验丰富以及负责的研究协调员是一个临床试验成功的最重要的因素。

总的说来，研究者的责任包括：签署1572表；保存记录；遵循GCP原则；监督知情同意的过程；监督伦理委员会及时批准了试验方案；报告所有的严重不良事件；严格遵循试验方案。这些都是研究者必须做的。

下面我们谈一下伦理委员会或者机构审核委员会（IRB）。伦理委员会有伦理学的责任，包括保证受试者的权益得到了保护。伦理委员会应该批准知情同意书，并且确定其中有关于受试者损害的条款、任何付给受试者的费用都得到了伦理委员的批准。在研究过程中发现有未预料到的危险时，伦理委员会有责任中断或取消研究。

伦理委员会的科学责任包括评价研究者的技能以及研究中心的情况；批准试验方案和所有的修改文件；审阅研究期间所有的安全性报告和严重不良事件报告。审阅研究者有关研究进展的报告和最后的总结报告也是伦理委员会的责任。

从行政管理的角度而言，伦理委员会应定期地举行会议，完整保存会议记录，并在试验文件夹中保存完整的文件。伦理委员会也有责任以书面形式通知研究者是否批准试验方案。总的说来，伦理委员会应审批试验方案和知情同意书；审阅所有的安全性报告；保护受试者的权益；保留记录；定期进行会议。

我们可以说进行临床试验需要多方合作，这是申办者、研究者和伦理委员会之间的合作，每方在这个过程中都有各自重要的责任。申办者提供研究药物、试验方案、资源，并监督试验是严格按照试验方案和GCP原则进行的。研究者应对受试者提供医疗照顾，并且按照研究方案和GCP原则进行研究。最后，伦理委员会是保护受试者权利的一方。这种合作关系以及每一方对研究的贡献决定了研究的成功与否。

这部分到此结束，谢谢大家。

第十四讲 试验用药品的管理

Mr. Patrick Floody

大家好，我是Patrick Floody。我是辉瑞公司的临床试验国际协调员，主要负责在拉丁美洲和亚洲国家的工作。今天给大家讲的是试验用药品的管理。分成两个主要部分：申办者的责任和研究者的责任。

申办者的责任包括为研究者提供试验用药品，这不仅包括所研究的药物，还包括研究中所需要的对照药或安慰剂。在向研究者提供试验用药之前，申办者应确定该研究已获得伦理委员会和管理机构的批准。申办者还应该建立关于试验用药管理和存储的管理程序，该程序须包括试验用药的安全收讫、合适的存储以及发放记录、从病人处收回未使用的药品以及试验最终由研究者向申办者归还未使用的药品和其他剩余药品。

申办者应保证及时地提供试验用药品，并且应保证它们刚好在研究开始之前交给研究者。这样，研究者可以立即筛查、入组病人。申办者必须保存药品运输、收讫、发放、归还以及销毁的记录。还应该建立召回的系统，以便在发生药品召回、失效及在研究结束的时候回收试验用药。必须建立药品销毁的程序。我们应该清点返还的每一片药物或制剂，还应该对这些药品的销毁进行记录。

申办者还应该确保试验用药品在整个研究期间保持稳定。可以有几种方法。申办者可以将失效的日期写在药瓶/盒上，并提供一个写有失效日期的药检报告。申办者应该保存一些药品以便以后的分析，以再次确认质量标准，并保留每批药品的样本、分析的记录以及药品特点的记录。

研究者有责任清点药物和以合适方式存储药物。如果研究者愿意，他或她可以让一个药师或者另一个在他管理之下的人来做这两件事。这人可以负责收药、存储和清点药物以及向受试者发放药物。研究者必须保证所有试验用药的使用都依从试验方案。他还应该向每一个受试者解释试验用药的使用方法。

同样，研究者的责任还包括保存药物送达该中心的记录、药物在该中心的库存记录、每个受试者使用的情况记录以及最终将试验用药归还给申办者的记录。这些记录必须包括日期、数量、批号或系列号，以及失效期，还有试验中某受试者使用的试验用药的唯一性编码。这可以通过使用随机号或者入选/筛选号码来做到。

总得说来，申办者应建立相关的程序并将这些程序写下来提供给研究者。研究者必须保证他们遵循了试验方案以及申办者提供的管理程序的要求。研究者和申办者都应保证遵守所在国的法规要求以及GCP的原则进行研究。

谢谢。

第十五讲 安全性报告的责任

Ms. Noemi Rosa

大家好，我是辉瑞公司的 Noemi Rosa。今天给大家讲解ICH安全性报告的指南。.

今天主要讨论ICH GCP中关于安全性的部分以及ICH E2A 文件，它正式的题目是“临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准”。

目的:在本节结束时，大家将熟悉ICH的下列定义：

•不良事件或AE

•药物不良反应或ADR,

•未预期的药物不良反应

•严重不良事件

此外，大家还会熟悉药物研发期间快速报告的ICH标准以及GCP安全性报告的要求。

ICH指南中有关安全性的内容为我们提供了标准的定义和术语、在研究期间进行快速报告的机制以及对研究者和申办者进行安全性报告的要求。

定义和术语:

首先，让我们讨论一下不良事件的定义。

根据ICH的定义，一个不良事件，是指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。

因此，不良事件可以是任何未预期或不适的症状、体征或疾病，暂时地与药物有关联，但不一定与药物有因果关系。关于药物不良反应或称ADR，ICH E2A 指南提供了两个定义：

• 第一个定义是对于批准上市前的临床研究阶段

• 第二个定义应用于上市后的药物

对于批准上市前的临床研究阶段，药物不良反应指在任何剂量下出现的不适和非预期的反应。ICH使用了“对药物的反应“，意指因果关系至少是一种合理的可能性。

ICH对于上市后药品的药物不良反应的定义是在常规剂量下用于预防、诊断或治疗或者调整生理机能时出现的不适和非预期的反应。

现在让我们讨论一下未预期的药物不良反应的定义。ICH将其定义为一种不良反应，其特点和严重度与现有的产品信息不符。“药物的同类效应” 在此不适用，因为它是不能从药品的药理特点中推断出来的。

“严重”和“重度”有很重要的差别。对于一个不良事件而言，可以根据严重程度分级（即，轻度、中度或重度的头痛）。一个不良事件被称为“严重”是因为它符合按转归或者医学意义规定的标准，我们将在以后详细讨论这一点。严重性（而不是严重程度）被作为ICH E2A文件中界定向管理机构报告责任的标准。因此，了解有关严重不良事件的定义是非常重要的。

一个严重不良事件（SAE) 是指在任何剂量下出现的任何不良医学情况，它:

•造成死亡

•威胁生命

•需要住院或者使得原有的住院时间延长

•造成永久的或显著的残疾/功能障碍

•先天性异常 / 出生缺陷

ICH对严重不良事件的定义还包括，对一些重要医学事件需要应用医学和科学的判断来决定是否进行快速报告，这些重要医学事件虽然不会马上威胁生命或引起死亡、住院但仍可能危及病人并需要干预来防止定义中后果的发生。通常，根据ICH指南，这些情况也应被认为是严重不良事件。

ICH E2A中提及的一些重要医学事件的例子有：过敏性支气管痉挛，需要在急诊室或家里行监护治疗；血液危象或抽搐，但没有造成住院；或者出现药物依赖或药物滥用。

在研期间药物的快速报告

首先，根据ICH指南，什么是应该快速报告给管理机构的呢？它们是严重的、未预期的、以及在研究期间与研究药物有合理的因果关系的不良事件。ICH在E2A指南中提到，上市后药物的自发报告往往意味着有因果关系。.

其他可能需要进行快速报告的情况是：任何可能影响药物益处－风险评价或者影响临床研究进行的信息，指南中的一些事例如下:

•预期中的严重不良反应，但发生的频率增加，并被认为有临床意义

•对患者人群有显著危害，如,将缺乏疗效的药物用于致死性疾病的治疗

•在新完成的动物实验中有重要的安全性发现，如发现致癌性

ICH指南指出需要进行快速报告的最低标准是：

•一个可确定的病人

•一个怀疑的药物

•一个可确定的报告来源

•个事件或后果，它被确定是严重的和未预期的

•对于临床试验中的病例，有合理的可疑因果关系

研究者的责任

研究者的责任是立即向申办者报告所有的严重不良事件，在研究方案或其他文件中确定的不需要立即报告的情况除外。研究者还应该遵从有关的法规要求向管理部门和IRB / 伦理委员会报告未预期的严重药物不良反应 (ADRs)。

研究者应该在试验方案规定的时间内将方案确定的安全性评价所需的所有项目报告给申办者，例如，作为药物安全性评价的一部分，应在试验方案规定的时间内将不良事件和 / 或实验室异常报告给申办者。

对于死亡的报告，研究者应该将所要求的其他信息报告给申办者和IRB/伦理委员会。这些文件包括如尸检报告或病历记录。应注意，不同的国家对此要求可以有所不同。

向管理机构报告的时间要求为，对于致死性或威胁生命的未预期的药物不良反应，申办者应尽快报告，但最迟不超过其首次了解该病例符合快速报告标准后7天（日历日）内。在首次快速报告后的8天内（日历日）还必须提供一份完整的报告（即，完整的报告在申办者首次知道事件的发生后15天内完成）

对于所有其他的严重未预期药物不良反应―――严重的未预期的、相关的但不是致死性或威胁生命的－申办者应尽快报告，但不迟于其首次知道该病例符合快速报告标准的15天之内（日历日）。

申办者还应该向所有相关的研究者和研究机构快速报告所有严重的和未预期的药物不良反应，需要时也要向IRB/伦理委员会进行报告。通常做法是，申办者会先向研究者报告，然后再由研究者通知当地的IRB或伦理委员会。

如前所述，申办者也应该通知药政管理部门。快速报告必须符合有关的法规要求以及ICH有关安全性管理的指南。申办者应该根据药政管理部门的要求提交所有的最新安全性资料并做定期报告。

盲法试验的管理，其他

ICH E2A 指南讨论了应该怎样管理盲法试验的原则。指南指出，如果研究者没有破盲，申办者可以根据该事件属快速报告的病例而针对某特定的病人破盲。如果可能，应该使分析和解释结果的人员继续保持盲态直到研究结束。指南也指出，如果“致死”或其他“严重”后果是研究的主要疗效终点，申办者应该事先与管理部门达成一致，将这类严重不良事件应按照“与疾病相关”来处理，而不是按常规做快速报告。

E2A指南还包括一些其他事项的指导原则，如活性对照的研究中应怎样报告严重不良事件。如果一个严重不良事件符合快速报告的标准而受试者是在活性药物对照组，申办者应该向该药物的生产商或向管理部门报告。

安慰剂组发生的事件通常不满足药物相关事件的标准，即不是一种药物不良反应，，所以通常不需要快速报告。

有一种以上配方的药品出现严重不良事件，应推延至其所有配方和使用中的产品。对研究完成以后出现的事件，申办者应该向对待研究中发生的事件一样进行处理。就是说，申办者应该对该事件的评价以确定其是否为严重的、未预期的、相关的以及是否为致死性的或威胁生命的－如果是这样，则须快速报告。

谢谢大家。

第十六讲 病例报告表填写指南

Mr. Brian Peters

大家好，我是 Brian Peters。我的工作领域是培训和职业发展，我参与临床研究工作已有10年了。今天主要给大家介绍如何完成病例报告表。内容包括病例报告表的定义、填写和更正病例报告表的责任、病例报告表和试验方案的关系、病例报告表与原始文件的关系，填写病例报告表中常见的错误以及如何避免这些错误，申办者的审核过程，数据澄清表以及文件保存的要求。

ICH将病例报告表（CRF) 定义为一种印刷的、可视的或者是电子版的文件，用于记录每个受试者的所有试验方案要求的信息，向申办者报告。在这里我要指出的是电子版这个词，你们中的许多人可能还没有机会接触电子版的病例报告表，但制药业界的趋势是逐渐转向电子版CRF。我今天讲的内容均适用于电子版病例报告表。

我们从ICH指南中摘录了一些有关完成病例报告表的条例。首先，研究者应保证在病例报告表和所有其他报告中，其数据准确、完整、可读和及时。前三点，准确性、完整性和可读性大家在完成病例报告表时都比较注意，假设已经做到了这三点，那么第四点及时性常常是容易被忽略的但又是同样重要的。如果你已经在准确性、完整性和可读性上花了很多努力，但却拖了几个月才写下来的，那么这会削弱准确性、完整性和可读性。。

第二个条例是关于病例报告表中来源于原始资料的数据。这些数据应该与原始文件一致，如有任何不同，应做出解释。当监查员来到你的中心，他或她会将原始文件和病例报告表中填入的内容进行比较。几乎在所有的情况下，二者均应相符，如不相符，你要知道其原因。最后一个是，“病例报告表中的任何修改必须标明日期、姓名缩写以及相应的解释，并且不能使原有的记录不能辨认。研究者应保存更改和更正的记录。”也就是说，在填写病例报告表出现错误时，只要在错误的地方划上一条线，然后标明日期和你的姓名缩写。如果是一组数据出现了错误，如药物发放记录，你可以在整个错误处划线，然后签名以及日期，而不需要分别划许多线和改许多错。

签名单: 签名单记录了所有授权填写和改正病例报告表人员的姓名和他们的首字母缩写，也记录了他们的真实签名。这是一份非常重要的文件，应该保存在中心的文件夹中。

病例报告表的用途：病例报告表的目的是为了保证根据试验方案的要求有效、完整地收集数据。这有利于分析和清晰地报告数据，其结果将对评价该药的疗效和安全性起决定性的作用。如果考虑一下申办者设计试验的理由，显然是为了收集疗效和安全性的信息。由于病例报告表是收集数据的主要载体，因此它是整个研究过程中非常关键和重要的一部分。

试验方案和病例报告表的关系：试验方案决定了病例报告表需要记录什么数据。所有在试验方案中特指的数据都应该记录在病例报告表中。这意味着研究者不要将未在试验方案中设定的信息写入病例报告表，否则会带来一些困难。在病例报告表上的任何“自由文字(free text)”都应该只是为了澄清数据。例如，我们常常在病例报告表的边缘部分见到填写的数据，那不是你该记录数据的地方。唯一可以允许自由文字的情况是，你在看了填入的数据后发现，假如不做一简短说明，你将会收到数据澄清表（Data Clarification Form,DCF）而被要求进一步说明。如果这样，是可以的，但如是收集数据，应避免这样填写。

原始文件: 病例报告表中填入的内容以原始资料为依据。象我们前面看到的，原始文件是收集原始数据的地方，这些数据需要输入病例报告表中。所有的信息以及临床发现、观察或试验中其他活动的原始记录都是重建和评价临床试验所必须的。基本上这就是原始数据的来源。原始资料的一些例子如住院病历，门诊病历，实验室检查报告单（包括当地和中心实验室的报告），病人日记或者自评表。药物的发放记录，录音/录像数据以及自动仪器也是原始资料的来源。其他的例子有X光片，包括报告和片子，心电图记录（同样，包括心电图的报告以及微型胶卷）。

病例报告表填写的术语: 必须使用通用的标准医学术语，因为你可能参加的是国际研究。一些在你们医院经常使用的词语可能不能被其它地方接受或理解。应该尽可能地填入诊断而不是症状。病例报告表中不良事件部分的填写就是一个例子。如果病人患有“流感”（诊断），就不要写寒战、发热、疼痛。也不要使用缩写，因为它在各个国家会有所不同。

不用联合术语: 不要用联合用语，如“头晕或眩晕”，应该选其中的一个。如果确实两者都有，两个应分别填写。

说明部位时应特指: 当涉及身体的某一部分时，应该特别指明。如，右上大腿。

填写简明: 应该非常清晰和简明，以防止错误的发生。病例报告表审核中常见的错误是病例报告表和原始数据不一致，这是监查员和稽查员寻找的东西。

缺失数据: 填写病例报告表时，每个空格都要填入，即使是“无相关数据”或者“不适用”或类似这样的一个表述。

随访间的不一致: 一个例子是，病人在随访1时的编号是101，到随访2时编号为103。

不可读的数据: 如果你自己在读数据时发现有困难，那么肯定其他人阅读时困难会更大。请花一定的时间来确保书写清晰并且没有拼写错误。

必须填写的部分空缺: 例如，评述一个不良事件的“原因”时，如果你选的是“其他疾病”，常常你会被要求对“其他疾病”进行说明（即，其他疾病是什么），如果此处留了空白，你将会收到数据澄清表。

研究者签名缺失: 常常在病例报告表中，只在总结页上要求有研究者的签名，这表明研究者认为数据是清晰和可接受的。如果没有这个签名，这其中的数据就没什么价值。

不能接受的术语: 不要使用一些口头术语，因为这可能只在你的地区被理解，而不能被其他地区的人理解。

下一部分将讨论高质量的数据和流程。

病例报告表填写指南 (2)

Mr.Brian Peters

我们接着讲高质量数据以及数据流程取决于什么。它取决于可读性，准确性，完整性，一致性，可核实性以及时间性。我们已经讨论过它们，下面是个很好的复习。

可读性: 应该保证填写的内容清晰，每个人都能读。

准确性，完整性和一致性: 就象我们谈到的，病人编码在每次随访时都应一致；数据应该是可核实的，信息与原始文件中的应完全一致，如果不一致要做说明。我们还希望研究者能及时地把数据填入病例报告表。

这张幻灯片是数据流程的一个概况图，研究人员和监查员一起工作，研究人员将信息填入病例报告表；监查员到中心访视并且和他们一起讨论相关信息，确定这些信息是准确的。该信息随后被传送到一临床医师或负责安全性的人员处。他们会从不同的角度来看数据，确认数据的流程正确、所有的数据都已经收集。

例如，一个负责安全性的人员将检查病例报告表的边缘处，并确认所有的严重不良事件都已经收集并且报告。然后是数据管理员，尽管在整个过程的任何时候都可以发放数据核实表，该阶段是产生的数据澄清表是最多的。一旦数据管理员完成了他的工作，他会传递到下一个环节，病例报告上的信息会被编码，然后进入数据库。走到数据库的最后一步时，即是最后的数据澄清表已解决，然后可以锁定数据库。

数据澄清（Data Clarification): 如前所述，在整个流程中任何一个环节都可以产生数据澄清表（DCF）。由研究中心对此提供解答，然后与原始文件和病例报告表进行核实。应该以正式的方式提交给申办者，包括在病例报告表上做出修正和直接写在数据澄清表上。这些数据澄清表会花费许多时间和费用，因此很重要的是，在最初填入数据时就要尽量的准确。给大家一个数据澄清表花费的大致概念，几年以前，我就听说，一份数据澄清表大约会花费公司100美元，而几周前我听说每份数据澄清表的花费到了150美元。这给大家一个印象。高质量的病例报告可以提供准确的试验数据，进而可以通过减少重复工作来节省时间和资源。

这一讲的最后一个内容是文件保存的要求。重要的试验文件，包括原始文件、医疗记录以及病例报告表，必须安全地保存并方便申办者稽查和管理机构的视察，时间至少至最后一次上市申请被批准后的两年内或者是在研药物的临床开发中止两年后。在没有得到申办者的书面通知之前，你们不要销毁任何文件。这一点非常重要。

这一讲就到这里。谢谢大家。

第十七讲 试验监查

Dr. Ana María Valderrama

大家好，我叫Ana Maria Valderrama。我是一名临床医生，有数年从事临床研究的经验。在本次讲座中，我们将讨论试验的监查。我们先讨论试验监查的目的和目标。

监查员的责任是帮助申办者确定试验最合适的研究中心。他或她必须确定研究者和参与研究的工作人员对试验相关的义务有很好的理解。监查员要为研究中心提供与试验方案相关的培训，还要确定遵循了试验所在国家的GCP原则。监查员也有责任掌握试验相关文件的保管情况。

为了完成监查任务，监查员进行四种类型的访视：试验前访视，启动访视，常规监查访视以及结束时的结束访视。

在试验前访视中，监查员要核实试验方案的要求和受试者的来源。他或她要按试验方案设定的标准来评价研究者以及研究人员的工作经验；监查员还需要评价研究中心装备的可接受性，如实验室、研究要求的特殊设备、进行查体的区域、药房（如需要）、和文件的存放处。他或她还将讨论IRB/IEC的批准过程，确定研究人员的角色以及在试验过程中的责任，例如取得知情同意书以及填写病例报告表。试验前访视非常重要，因为这将决定哪些中心有资格参加试验。

一旦完成了试验前访视并且选择了研究中心，将进入启动访视。在启动访视中，监查员要决定研究中心的设备是否仍是符合要求的以及研究人员是否得到了适当的培训。他或她将回顾试验方案及研究者手册，并强调严重不良事件报告过程的重要性。监查员还需要回顾知情同意过程，保证有足够的最新版本被批准使用的知情同意书。监查员和研究者的讨论必须涉及选择受试者的过程以及如何完成CRF。

另外，监查员要确认IRB/IEC已经批准了与试验方案相关的所有事情。他或她将审查文件的管理情况，并强调按照试验方案要求保存所有文件的重要性。对今后访视的计划也要提出来。在启动访视中，很重要的是监查员回答了与试验相关的所有问题，在访视结束时，研究中心的任何疑问都得到了解决。

启动访视结束后临床试验就可以开始。注意，如果试验涉及多个中心，启动访视也可以由研究者会议来替代。如果这是多中心的研究，所有的启动访视的活动内容都将包含研究者会议上。在研究者会议中，启动访视的活动可以同时为多个中心开展。

一旦受试者进入试验，就开始了常规的监查访视。在常规监查访视中，监查员将审核对试验方案的依从性。他或她将检查是否遵循了入选标准和排除标准，受试者的随机是否正确，随访计划和评价是否按计划进行，药物及其剂量是否合适。监查员还要审核严重不良事件的报告过程，必须强调所有严重不良事件都应准确、及时地向申办者和IRB/IEC, 以及必要时向当地药政管理部门报告。监查员还必须确保受试者在正确版本的知情同意书上签名，日期正确。确保知情同意书填写正确也很重要。

在常规监查访视中，监查员的另一个责任就是确保CRF的填写是正确的，并要与原始文件对照检查。CRF的填写应该仔细、及时，需要修改时应以正确的方式修改，并且也要有原始文件的支持。监查员要查证对所有药品的管理是正确的，要确认药物的运输记录保持良好。监查员还要核实每个患者的试验药品发放记录准确、保存完好，盲态保持良好。他或她需要确认试验药品或其他药品被安全地存储在合适的温度和湿度下。监查员还需要确认实验室的标本收集正确，并且在特定的时间前送到了实验室。

最后，监查员必须保证试验文件保存有序。也就是， IRB/IEC批准文件，不同版本的试验方案及方案修改都已合适地存放。他或她还要确保所有保存的文件其版本都是正确的，包括最新的或修改过的知情同意书。监查员还应该确认所有在“试验文件”讲座中提及的文件都保存良好。

关于常规监查访视的内容就到这里。下一节我们将讨论结束访视。

试验监查 (2)

Dr. Ana María Valderrama

我们继续试验监查的内容，现在讨论结束访视。在这次访视中，将通知研究中心试验已完成以及有关责任的中止。这些必须总是以书面形式来通知。申办者有责任对所有入选了病人的中心进行结束访视，即使有些中心提前中止了试验。这次访视最好在最后一个病人完成试验后4－6周进行。在这次访视时，将进行终止试验的所有相关活动。

让我们看一下监查员和研究者在结束访视中的责任。监查员应确保遵循了GCP和当地法规的要求。监查员应提醒研究者有必要通知IRB/IEC试验已经结束。他或她应该回顾文件保存的要求，保存时间在试验开始之前既已设定且研究者必须遵守的。监查员应核实CRF已经很好地完成，并且与原始文件进行了核对。监查员还要核实CRF都已填写、修正并已送交给申办者。监查员应确保所有必须的文件如实验室检查，病史以及其他原始文件均存放在研究中心，所有实验室检查报告尤其是提交给申办者的报告的复印件都已恰当地保存。监查员应确保知情同意书存在并保存良好，应清点未使用的病例报告表。

所有研究中使用的药物也必须进行清点，监查员应保证每个参加试验的受试者的所有报告表格都填写正确。应清点所有研究药品的最后发放情况，包括未使用的药物，以前归还的药物，和/或空的药瓶。必须对所有提供的试验药品进行清点。任何没有使用的物品都应该返还，例如实验室用品。最后，监查员要核实没有破盲。

现在，我们来看一下研究者的责任。在试验结束时的访视中，研究者应该总是在场，以解决和回答监查员的任何疑问和询问。研究者应该通知伦理委员会（IRB/IEC），试验已经完成，并准备回答有关试验的任何问题。他或她还应该知道将可能会收到数据澄清表，这是针对CRF中数据的某些疑问、需要他们的解答。研究者应该将试验相关的文件以合适的方式存放。如果接到药政管理机构的询问，研究者应告知申办者。

最后，我们总结一下我们今天的讨论内容。我们讨论了不同类型的监查访视，在每种访视中的监查员责任，最后，是结束访视中的活动。

谢谢大家。

第十八讲 对临床试验中心的稽查

Ms. Barbara O’Neill

大家好，我叫Barbara O’Neill，是质量标准的高级经理。我的工作经历包括参加临床试验和代表制药公司进行稽查，今天讲课的内容是对临床试验单位的稽查。

在今天的课程中，我们主要讲的内容是：稽查的定义，FDA 视察，申办者稽查以及视察和稽查中常见的问题。ICH－GCP对稽查的定义如下：稽查是对试验相关的活动和文件进行系统的、独立的检查，以确定这些试验相关的活动和数据的记录、分析和准确的报告是否与试验方案、申办者的标准操作规程、GCP以及相关的法规要求相符。

在这里我要对定义做更进一步的解释。“系统的检查”是指稽查员有一个稽查的计划，并且按照稽查计划进行稽查。“独立的检查”是指稽查员与负责临床试验的人员，即那些对临床试验产生的数据负有责任的人没有关系。“相关的法规要求”指对研究者的稽查和视察将以当地的法规为标准。

有两种类型的稽查方式。常规稽查：用以确证遵守了申办者的要求、国家和当地法规。这常常是申办者对临床试验预先计划的稽查活动的一部分，针对那些须提交给药政管理机构以支持其上市申请的临床试验，。申办者也可以进行“究因”稽查(for-causeaudit)，有时也可以称为指导性稽查。它们通常是在申办者有理由相信研究者没有遵守临床试验的要求并且担心该中心试验数据的质量时进行的。

谁来进行这些稽查呢？对于申办者而言，可以是来自于其法规管理部门、质量保证或质量标准部门的一个独立于临床试验的人。国际权威管理机构如美国FDA、日本厚生省或欧盟的药政管理机构也可以视察某一研究单位。你也可能受到当地管理机构的视察。

稽查可以在试验中或试验后进行。在试验中稽查的优点是，结果反馈给申办者，有利于了解试验进行的情况并与其他研究单位分享共同改进试验质量。如果稽查是在试验结束后进行的，申办者须要求研究者在指定的时间内保存所有的试验相关文件。这是非常重要的，因为在试验结束后的数年内都有可能进行稽查和视察。

下面两张幻灯显示的是在美国和美国以外所进行的对临床研究者的视察。这张从1992－1997年，可以看到视察次数有上升的趋势。下一张幻灯是对美国以外的视察情况，可以看到在美国以外进行的视察占视察数目的10％左右。美国FDA说过，如果临床试验是遵从ICH-GCP原则进行的，那么他们将同意接受这些国外的试验数据用以支持在美国的上市申请。上述要求中很重要的几点包括在试验中保护受试者的安全，即是这张幻灯片上的前两点，另一个是伦理学的原则以及遵照赫尔辛基宣言的原则。

试验必须是按照科学的原则有良好的设计，并且很好实施。必须是由有资格的临床研究者进行的。所谓有资格的，是指研究者须有该治疗领域的专业知识。试验应该得到独立的伦理委员会的批准，研究者也必须同意，在需要时接受FDA的视察以证实该研究中心的数据。

第一部分的内容到此结束，第二部分将讨论一些在稽查中常见的活动。

对临床试验中心的稽查(2)

Ms. Barbara O’Neill

在这一节我们将讨论下面的话题：申办者的稽查目的，稽查员在该研究中心的活动，以及常见的稽查发现。

申办者对研究单位进行稽查的目的有许多，最重要之一是保证受试者的权益受到了保护。还有很重要的是研究者依从了试验方案和遵守了法规。另一个重要的稽查目的是评价申办者的监查活动并将其反馈给临床人员。作为一个研究者，你可以根据稽查的结果来改进临床试验中存在的问题，并对提高临床试验水平提出你的建议。申办者也可以进行稽查，为管理部门对该研究中心的视察做准备。

稽查员在研究中心的活动包括检查其设施，审核研究人员的资格、作用以及他们在试验中负有责任。稽查员还会检查试验文件夹并特别要确保有正确的伦理委员会批准文件。他们将审阅CRF，相关的原始文件，确定试验药品的清点，以及审核知情同意的过程和相关的知情同意书。

作为一个研究者，为准备稽查，很重要的一点是在整个研究过程中要准确、完整地保存好所有的试验文件，而且所有的研究人员都要熟悉GCP原则和申办者、研究机构以及当地的法规的要求。我的建议是，如果你的研究中心被要求进行稽查，不要惊慌。你的中心被选中，很可能是因为你们中心入选的病人较多，你们的资料被认为对申办者的试验有重要的影响。

当你面对一个稽查员时，你应该要求确认其身份，明确稽查员希望稽查哪个试验，然后取出相关的CRF以及原始文件。确定试验中有哪些原始文件并将所有受试者的文件取出，这应该包括知情同意书，X光片，心电图，临床记录以及实验室检查结果。保证稽查员可以找到参与试验的研究人员以便询问有关问题，并且确保你已经通知了IRB或IEC的负责人本中心将要被稽查。

我们来看一下稽查中的常见发现。我鼓励研究者利用这些发现来提高自身临床试验的水平。这些发现可以分成几类：未依从试验方案，原始文件不全，试验药品的记录不全以及知情同意的问题。

关于未依从试验方案的问题，申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准；试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者；受试者没有服用禁止服用的药物；而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外，试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。

关原始文件不全的问题，所有受试者的原始记录都应该提交给稽查员。所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF和原始文件的不一致是很常见的稽查发现，如原始文件上的不良事件没有记录在CRF中。[另外，研究者或其他研究人员的记录不全，对脱落的受试者随访记录差都是常见的发现] 。要表现出你已竭尽所能联系失访的受试者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。

关于试验用药品的记录，研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，包括药物的收讫和归还记录，试验用药品记录表和CRF中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。

对于知情同意的问题，许多是知情同意过程的问题。我们曾发现有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书；受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字；知情同意书没有正确地签署日期；见证人的签字往往缺失，或者使用了未批准的版本。

对这部分的总结是：美国FDA接受严格按照ICH GCP进行的临床试验的资料。这非常重要，因为申办者现在在新的地区开展临床试验，美国FDA和当地的药政管理部门以及申办者都可能选择性地对研究单位进行检查。保持对试验方案的依从、保证受试者的安全、高质量的数据以及常见的稽查发现的关注有助于防止相关问题的出现。

谢谢大家。

第十九讲 21世纪的临床研究: 未来的研究领域

Dr. Robert Rubin

在这里我很高兴和大家一起预测一下21世纪的临床研究。在我看来，这里有个很大的矛盾。一方面，史无前例的临床研究的机会，但我认为，也存在着前所未有的挑战。让我们来详细看一下这两个方面。

为什么说21世纪有史无前例的机会呢？第一个我们能确定的因素是临床研究的全球化。今天，国际合作的试验是为了在国际上批准新的药物、疫苗和技术。在世界范围都在持续寻找那些被我称为“具代表性的受试者人群”(“leveragedsubject population”)以完成所需要的临床试验。我的意思是，需要寻找具有某种疾病的较高发病率或基因背景或环境因素的人群。正因为这样，我们认识到有需要并且在寻求进行国际研究。第三是，通过国际协调可以使得不论在地球的哪个地方进行的研究都会被认可和有意义。

第二个重要的方面是我们突然拥有了数量上前所未有的新化合物，这是分子生物学和生物技术革命的结果。这些产品或从天然物质中筛选出来、或是合成化学、理想药物设计和新分子靶标的高通量筛选的结果。可能未来25年中最重要的是来自分子遗传学的信息和分子：来自人类基因组的研究，来自酵母菌基因组、大肠杆菌基因组和线虫基因组的研究和转基因动物的研究等等。突然间，我们似乎接触到人类疾病的根本，我们能够开始为人类的疾病设计治疗方法。

另一个有远大前景的领域是新的药物释放系统。我们可能有世界上最好的分子，但是我们需要将它输送到疾病所在的部位，所采取的方法又能使这个分子有最大的疗效。这个领域正在进行的工作非常令人激动：植入性的，程序释放泵，缓释多聚体，以及未来我们可能有微型机器人可以感受、确定疾病并进行局部的治疗，这样可以使得临床疗效最大，并减少毒性和全身不良反应。

另外值得提到的领域是新的检测技术。它们将被用于评价受试者的病理生理、药代动力学以及药物对个体的药效动力学影响。请记住，药代动力学是指人体对药物做了什么，而药效动力学是指药物对人体做了什么。

关于新的检测技术，目前进展最快的是影像技术。正电子发射成像以及核医学技术，磁共振成像，血管和血管内超声使得我们可以了解疾病的过程、受体配体反应以及将药物输送到某个部位的能力。实际上所有的治疗都是基于生物化学的假设；也就是，如果我们能抑制某种物质或结合了某种物质，我们就有机会产生临床的有益效果。现在，我们有能力评价是否达到了生物化学的目的，这样就有最大的机会来观察临床的疗效。另一个领域是基因表达芯片，我们可以看到在病人基因怎样表达的，进而怎样进行临床干预。最后，我们正在开发新的生物标记物作为终点测量，由此可以更好地评价病人以及药物的疗效。

这些在21世纪出现的史无前例的机会，其结果是为那些以前无法治疗的疾病找到真正的疾病调控方法的巨大潜力。

21世纪的临床研究: 未来的研究领域 （2）

Dr. RobertRubin

至此，我们已经了解到前所未有的机会使得临床试验正处于一个令人激动的时代。为了全面的看问题，我们接着要谈的是所面临的挑战。也许最重要的是，在全球范围内，我们缺乏训练有素的临床研究者。希望以互联网为基础的这个GCP培训项目可以在这方面有所帮助。第二点是有几个理由需要采取新的药物开发策略。首先，新类型的药物正在研究中，没有有效治疗方法的疾病也引起了重视。我们尚没有足够的知识确定什么是最合适的分层变量，什么是观察疗效的最佳终点指标。相对于急性疾病而言，重点尤其要放在慢性疾病上。如果说20世纪是急性疾病取得很大进展的年代，那么21世纪将是慢性疾病取得进步的年代。

这么说是什么意思呢？20世纪很大的一个胜利是针对急性细菌性感染发展了抗微生物治疗，这是一个重大的进步。此时，疾病的终点非常清楚：存活，死亡，感染消除；非常直接了当。更具有挑战性同时也有更多机会的领域是，如精神分裂症的治疗、躁狂－抑郁症的治疗、类风湿性关节炎、某些恶性肿瘤以及获得性免疫缺乏综合症。

一个特别的挑战，部分来自于研究更复杂的慢性疾病的需要，是我们将收集特别丰富的信息。我们需要更有效地处理这些信息。一个主要的需要是新的信息技术用来实时地评价临床试验，特别是，我们将很快谈到，从人类基因组研究中得到的大量的信息。

临床研究的一个重要的规律是临床研究中的临床表现分型。任何临床研究项目中，一个关键的步骤就是在给予治疗干预前决定受试者应有什么样的特点、以及病人的特点与所研究药物欲显示的疗效特征间的匹配程度。需要开发新的技术来完成临床表现型的分型。将通过临床研究来验证在常规临床实践和药物开发中使用的表现分型工具。让我给大家举个例子，是更复杂和慢性的疾病。附带说明一下，疾病越复杂，表现分型的过程就会越重要。

我要举的例子是骨密度仪。10年或15年以前，医学界对骨密度仪并不重视，因为这只是一个研究工具。而现在我们已经有了更好的治疗骨质疏松或其他骨密度异常的方法，我们非常需要有进行测量以便对病人分层、发现高危的病人和判定现有及未来治疗的疗效。

在所有包含机会和挑战的领域，我想没有什么能比基因组革命和人类基因组的研究更有意义。我们先来考虑一下伦理规则，这是最重要的挑战。如果我们想利用基因组研究的结果，首先我们要面对的就是人类权利和隐私的保护。如果我们能做到这点，我们就可以得到基因信息而同时又保护了人类的权利。这里有几种方法使得我们可以利用基因组革命的信息。

让我们花几分钟来讨论一下这个问题。基因组应该可以定义疾病的危险。如果我们可以定义疾病的危险，那么我们就可以定义基因类型从而就可以先发制人的进行治疗。例如，如果我们在检查了一个5岁的孩子后能够推测他将来可能会患上早发动脉粥样硬化或者某种恶性肿瘤，那么我们就可以提前采取措施来阻断或干预疾病的发生和进展，孩子就可能免于这些重要疾病导致的病患和死亡。

基因组还有利于一些特殊的治疗。不同的生化途径和病理生理机制可能会产生同种疾病。最好的例子是高血压。大约有25种疾病可以导致血压的升高。我们可以很合理地假设，如果我们知道病人的基因背景以及生化途径，我们就可以知道什么样的病人该选用什么类型的药物可以取得更好的治疗效果。由于我们知道了基因组，我们可以更好地给予和试验新的治疗方法。

已经清楚的是，基因组的研究可以使我们预测和避免不良反应。这些不良反应包括肾毒性，药物诱导的再生障碍性贫血，粒细胞减少和血小板减少，继发于β内酰胺抗生素的间质肾炎以及药物诱导的肝脏毒性以及肺部损害。近年来，由于未预料的肝脏毒性，我们失去了不少非常有效的药物。这些少见的事件很可能有基因基础，如果我们能够了解这些背景，我们就可以在这一小部分病人中避免使用这样的药物，并且让大部分病人享受药物带来的益处。

另一个重要的方面是预防药物反应，从皮疹、药物热到威胁生命的过敏反应。也许第一个可应用于临床的在试基因研究是与药物代谢有关的药物基因学研究。例如，基因组决定了你怎样处理及代谢药物。现在最好的例子是肝脏细胞色素P450基因型，它决定许多药物的代谢以及药物的相互反应。这只是药物代谢的100多种途径中的一种。

再给大家举个例子，可以让我们清醒地认识到这种信息的重要性以及我们在过去犯过怎样的错误。这是一个非常复杂的领域，请大家仔细听。它从认识一种酶，硫嘌呤转移酶开始，此酶又被称为TMT，是代谢硫嘌呤类药物的关键酶。药物如6－硫醇嘌呤，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，以及用于治疗白血病和有免疫抑制作用的药与此相关。我们以前使用这些药物是按照mg/kg或体表面积来计算的。这些药物的作用之一是治疗儿童白血病。我们发现，按照传统的剂量计算方法用药，那些TMT水平较高的儿童代谢较快，所以有效的药物循环浓度较低，病儿较少进入缓解期。由于我们使用的药物剂量不够，30％的儿童死亡，如果我们知道由于基因不同造成的药物代谢不同，这些儿童就可能获救。近来，TMT的基因已经确定，我们不会继续犯错误。显然，这只是改善临床实践的许多机会中的一个。

另一个特别的挑战是针对疾病过程中程序性或者生化瀑布中的关键部位开发治疗方法。就治疗干预而言，瀑布的时间性是很重要的。也就是你可以将疾病过程分成1期，2期，3期，不同的事件出现在不同的时期。很可能，实际上有些疾病已经是这样的情况，在1期进行治疗将及其有效，在2期则无效，而在3期甚至可能有害。

这样的例子有败血症、缺血－再灌注、再灌注损伤和其他的一些情况。所以，我们迫切地需要确定机体处于瀑布的什么位置。它可以帮助我们对病人分层并开发相应的新治疗方法。我们解决这个问题的方法之一将直接来自于基因组革命。基因表达芯片将让我们看到基因是怎样表达的，并且可以更加精确地定义疾病处于哪一期。这样，我们可以回答的问题之一就是“该方法有预防的效果吗？有治疗的效果吗？还是两者都有？” 如果是治疗效果，“在疾病的过程中其使用是否有时间上的限制？”

GCPLecture19 Version: FINAL Date: 02/18/2004 6

21世纪的临床研究: 未来的研究领域 （3）

Dr. RobertRubin

我们已经学习了许多内容，了解了21世纪临床研究面临的机会和挑战。我们现在总结一下作为本次课程的结束。

首先，我们强调一下机会，因为我们确实可以这样说，从来也没有象今天这样，临床研究充满了机会。理由很清楚。临床研究的全球化，部分是由国际协调计划来启动和协调，将在全球范围内为临床研究提供大量的机会。第二，我们有大量的分子有潜在的治疗益处。第三，我们将拥有新的能力来检测它们的效应。新一代的检测技术可以使我们对病人和干预方法进行评价。

我已经谈到过我的“错位”理论以及它们在临床研究中的应用。我的观点是，如果你能用某种检测技术精确地将患者做出临床分型，然后应用特异的干预方法造成一定的错位，然后再做另一次干预，这样你对于疾病过程的了解将大大多于“静观”的研究。对于慢性疾病的治疗，我们有能力做过去做不到的事，也就是，我们谈到的是从“头痛医头，脚痛医脚”的“临时治疗”（Band-Aidtherapies)进入到改造疾病的治疗，这将大大影响整个人群的健康状态。

这些是好消息，但什么是挑战呢？首先也是最重要的是全球范围内缺乏训练有素的临床研究者。第二点既是挑战，也是机会，即人类基因组研究的负面效应和基因革命。首先一个我们必须始终记住的是“伦理规则”－保护人类权利和隐私的需要，并且要保证基因信息只用于有益的地方，而不能牺牲个人。

第三个挑战是我们需要开发药物的新策略，尤其是对慢性疾病而言。如果你给我一个治疗精神分裂症的药物，再给我三、四年时间来评价它，我可以找出使用该药的方法。但是这时间太长了。一种有效的药物不能及时地应用到病人身上，这甚至可以说是不符合伦理的。我们需要新的检测方法。我们需要寻找评价慢性疾病治疗的新方法，以便让我们尽快地得出结论。我们将拥有非常丰富的信息，来自于基因组研究也来自于临床研究。很清楚的是，我们需要新一代的信息技术来利用这些信息。

我们怎样将这两者结合起来呢？我们称它为“伟大的结合”（The Grand Synthesis)。该结合的首要成分是训练有素的研究者通过互联网形成网络，双向作用。不再是象我这样坐在波士顿来说明事情将会是怎样，而是在全球都有我的同事。一方面，他们会参加我启动的临床研究，另一方面，我也会参加他们启动的研究－双向的关系。我们会分享知识和资源，去完成有意义的临床研究。我们还会互相提供找到“具代表性的”人群的途径，这样我们可以更好地理解疾病的过程以及找到更有效的治疗方法。

我们大家需要在一起共同努力的另一个重大问题是对伦理学实践的研究和发展。人体实验什么是合适的？在我看来，对一个医生而言，最严肃的责任就是当他进行人体试验时。对我们的要求是最高标准的，所以，我们希望有伦理学专家、记者、法学家、和其他领域的专家来对我们的工作提出批评，以促进伦理学实践的最高标准。人们常常说，战争太重要了，因而不能只是将军们的事。而我要说，人体实验的伦理学太重要了，因而不能只留给临床研究者来处理。我们需要那些有共同兴趣的来自各个领域的人们一起承担这个重要的课题。

最后，我们要为互动医学教学做出贡献。伟大的结合带来了进步的机会和挑战，双向关系中共同的志趣是重点。

谢谢大家。

第二十讲 ICIC: 拉丁美洲的临床研究模式

Dr. Guillermo Rodriguez

Bienvenidos!我是来自哥斯达黎加的Guillermo Rodriguez医生。我们今天要讨论的是拉丁美洲的临床研究。

临床研究在过去的50年中得到了很大的发展，某些趋势推动了这种发展。可能其中最重要的一个趋势是新药开发数量的增加。不仅是数量的增多，而且对于药物批准所要求的研究复杂性也大大增加。管理机构要求有更多的受试者参加临床试验，而且受试者要接受更多的检测，等等。此外，制药公司也在研发上投入越来越多的资金以保持他们的产品占所在领域的领先地位。在这个过程中，一个新的因素是，新的有希望的临床治疗同样需要临床试验。这里所指的是基因治疗，单克隆抗体，等。

在这张幻灯上，大家可以看到全球1993年到1999年研发链上的药物数量。我们很容易可以发现在此期间药物的数目增加了一倍，正研的药物从4000种上升到8000种。这些药物属于不同的种类。肿瘤可能是最重要的领域，我们有1000多种药物正在开发，另外，在心血管领域、内分泌领域、精神科、神经科、疫苗等上都有数百种的药物。制药公司在研发上的投入越来越多。在这张幻灯上大家可以看到这种投资不仅是在美国，而且在美国以外都有明显增加。美国的研制开发制药企业每年在研发上的投入达240亿美元。如果把这些费用与欧洲的投资相加，再加上生物技术公司的投入以及医疗器械公司的投入，那么全球每年在新产品研发上的投入高达320亿美元。

这些研究是在哪里进行的呢？在这张幻灯上可以看到80％是在美国进行的。西欧做了13％，而世界的其他地方只占了很小的一部分。拉丁美洲，作为一个地区，是在那一小块里，占全球的0.28%。换一个角度看，你可以说，这是指投资，那么科学的产出是什么呢？我们分析了1993年到1997年SCI发表的3250000篇文章，前10名国家发表了其中86.8%的文章。如果我们加上第二线的10个国家，那么它们的总和将占到所有发表文章的96.1%。请注意，拉丁美洲的国家没有在这20个国家中。我们再来看一下第三线的国家，我们可以看到第一个出现的拉丁美洲国家是巴西。在第四线国家中，我们还可以看到墨西哥，阿根廷，智利，委内瑞拉和哥伦比亚。但我们的贡献与世界其他国家相比是非常非常小的，尤其是考虑到拉丁美洲占了世界医药市场的7％到10％。

在拉丁美洲，有三个国家是参与临床研究的主要国家。他们是：巴西，阿根廷和墨西哥，他们也占医药市场的80％，当然还有来自智利、委内瑞拉和哥伦比亚的贡献。大家可能要想，是什么决定了将临床研究放在什么地方进行？共有四项因素左右了制药公司决定将临床研究放在什么国家。第一个因素是训练有素的临床研究者。第二个是良好的药政管理体系。第三是社会的态度，以及是否有足够的受试者参加研究。第四是药物的潜在市场。

有些人会想，既然临床研究在美国和西欧已经非常成功，为什么还要在世界的其它地方进行研究呢？有许多原因。一个原因是寻找符合条件的受试者的竞争小，大家很容易想象，在试验8000多种新药时所需要的受试者的人数，也就很容易理解，为研究所有这些适应症，受试病人的数量不足。而且，在我们的国家，参加一项临床试验代表着一个诱人的机会，就是能得到较好的临床和医疗照顾。有资质的医生愿意参加临床研究也是推动将临床研究转移到这些地区的另一个原因。费用较低是另一个因素。与美国和西欧相比，我们可以以较低的费用完成临床研究。我们并不廉价，但我们便宜一点，这使得新产品的研发总预算可以有很大的不同。入选受试者更快也是一个原因，因为我们的竞争小，较快入选患者的可能性更大。还有一个因素是，需要在不同的人群，即具有不同种族和遗传背景的人群中对这些新药进行试验。如果考虑到目前在美国定居的拉丁美洲人越来越多时，你就很能理解美国批准的新药需要在这一人群中被检验过。

尽管有这么多在我们的国家开展临床研究的理由，但是这样做还存在着障碍。主要的障碍，为首的很重要的一点是：缺乏训练有素的临床研究者。这就是我们在这里的原因，这就是为什么我们设计了这个培训项目：为了培训临床研究者。如果没有好的研究者就不能开展临床研究。缺乏良好的药政管理体系是另外一个障碍。临床研究是一种需要管理的活动，所以需要政府的参与以制定相应的管理条例。缺乏结构合理的伦理委员会。如果没有好的伦理委员会，怎么能做出好的临床研究呢？合起来的话，你可以说这三者代表了一个因素：缺乏临床研究的文化。这是我们需要发展的。还有其它一些障碍，例如批准试验方案时的官僚作风。在有些国家，需要六或七个月来批准一个试验方案。试验方案批准了，研究也结束了。海关通关慢。有些可怕的故事，研究药物需要在海关放六到七个月，甚至是试验方案已被批准后。由于无法将药物从海关取出，研究就取消了。

请大家注意下一个障碍，因为它非常重要。这就是“实验老鼠”综合症（Guinea Pig Syndrome）。有一个错误的概念，每次谈到在我们的国家进行临床研究时，似乎都认为外国人要利用我们的国民。这是不正确的。事实上正相反。我们应该气愤的是他们没让我们做更多的临床研究。我们应该不仅仅是见证了药物的开发，我们更应该亲身参与其中。我们应该为开发新的治疗方法做贡献。在参加临床研究上有文化和宗教的偏见。这是大众缺乏知识。许多人不知道临床研究是什么。也有另一个因素：秘密研究(Clandestine Research) 的长期传统。过去一些研究者为了避开这些障碍，决定不去完成需要管理机构批准这样的步骤。这产生了一个错误的形象，即临床研究不是一种透明的活动。我们必须消除这些障碍，和它们斗争，我们应该教育大众。

下一节我们将讨论我们在哥斯达黎加开创的一种进行临床研究的模式。

ICIC: 拉丁美洲临床研究的模式（2）

Dr.Guillermo Rodriguez

在本节，我们将讨论哥斯达黎加临床研究学院－ICIC。ICIC指哥斯达黎加临床研究学院的缩写，在1991年成立，为私营研究中心。那是我们已经认识到了在本课程的前半部分谈到的数字，我们也很关心拉丁美洲在开发新药和人类疾病的新疗法上贡献很小的问题。

我们是从很小的运作开始的，一开始只有三个人。现在，在经过了10年以后，我们有了很大的发展。我们现在有60个全职进行临床研究的人员，我们有120多名参加各种临床试验的研究者。1994年，在有了数年的经验以后，我们有了一个想法，认为我们自己就是“出口商”，这样我们向哥斯达黎加商业部申请为自由贸易的特区。我们成了哥斯达黎加第一个特区出口知识产权的公司。这对我们很有利，除了自由贸易特区的其它益处外，我们可以不受限制地从海关取出我们的东西。

1995年，我们有了自己的总部。我们建造了一幢大楼成为行政管理中心。在1995到2000年之间，FDA对我们进行了三次稽查。这对我们来说是非常好的学习机会。通过FDA的稽查，提高了我们的研究质量。在1998年，我们意识到在哥斯达黎加我们已经有了非常巩固的模式。我们在用与发达国家一样的标准进行临床研究。当然，我们意识到，为了提高其他拉美国家临床研究的质量，我们需要教育大众了解什么是临床研究。我们也认识到培训临床研究者和伦理委员会成员的重要性。

在1998年5月，我们开始了培训临床研究者的第一次课程。在辉瑞公司的赞助和哈佛国际医学中心(Harvard Medical International)的支持下，我们在阿根廷、智利、巴西、哥斯达黎加和墨西哥开展了GCP教育课程。然后，我们进行了下一步，即开展了针对IRB和伦理委员会成员的培训课程。去年我们成功地进行了这些培训。在哥斯达黎加、墨西哥、委内瑞拉和巴西分别举办讲座。以后，我们意识到这还不够，我们还应该使更多的人能接触到这个课程。然后才有了你们现在正在看到的课程。

在确信我们已经在推动临床研究上做了一些工作后，我们进入了下一步,即“仅有研究者和伦理委员会是不够的，我们还应该发展我们国家的基础设施”。这就是为什么在去年ICIC与Neeman国际医学公司 (Neeman MedicalInternational)合资。该公司位于英国，是开展全球临床研究的公司，我们已经开始发展新的中心。我们将从印度的新德里开始，然后到墨西哥、巴拿马、巴西和阿根廷。

在这张幻灯中大家可以看到位于哥斯达黎加SAN Jose的ICIC总部大楼。ICIC的结构很简单。我们有董事会，有CEO（首席行政官），有外部审计和法律部门。我们有四个分部：研究部，运作部，行政和财务部以及商务发展部。

行政和财务部们为临床研究小组提供支持。它包括人力资源部，一般服务部，信息技术部，会计部以及财务部。我想简单介绍一下信息技术部。我们相信，这将成为临床研究中最重要的领域之一。我们相信处理研究的数据需要新的技术，尤其是新的信息技术，可以让数据的处理更快、更成功。

研究部门：包括成人研究，儿童研究，I期研究，特殊项目管理以及论文发表几个分部。论文发表部是这些过程中很重要的一部分。如果没有写出来，就等于不存在。我们一定要发表文章。遗憾的是，拉丁美洲许多应在杂志上发表文章的常常仍等在临床研究者书桌上，许多研究或许永远都离不开那个书桌。我们应该避免这种情况，我们应该改变过去的习惯、发表更多的文章。

运作部包括质量保证部和质量控制部。该部门核实每份CRF表的质量，它们是研究的一部分。他们要核实研究是严格地按照标准操作程序进行的。

我们还有教育部，为临床协调员、研究者和伦理委员会成员提供培训项目。

药房。我们有一个药房，将所有的研究药物保存在温度和湿度可控的房间内。

我们还有海关部门，负责从海关取货提供给临床研究。

注册部门负责将所有试验方案提交给伦理委员会审批，负责所有的严重不良事件的报告。我们还有实验室设备来处理样本、在需要的时候冷冻血清。

商务发展部负责形象、合同和市场的发展，是整个过程很重要的一部分。申办者希望让我们做研究时最早接触的就是他们。市场部将研究试验的可行性。

我们有了显著的发展。最早我们只有三个人，现在我们有了60个人。我们进行的临床研究数目也有了相似的增长。在2000年，我们做了45项研究，而且还在增加。我们相信，在某些领域我们应该更努力地去发展，例如临床实验室部分。我们需要提高实验室的质量，有能力处理研究的所有标本包括I期研究中药物浓度的测定。I期试验和药代动力部也是应该大力发展的。在拉丁美洲很需要进行生物等效性研究。我们的诊所数目也在不断增加。现在，我们有三个诊所来入选参加临床研究的病人。我们相信这样的诊所的数目至少应该加倍。

继续医学教育中心一直是我们的一个梦想。我们需要发展一个这样的中心，让我们的研究者可以受到良好的培训和继续教育，来更好地完成一流的临床研究。拉丁美洲的国际中心：我们已经在印度的新德里有了第一个中心，但我们的主要目标是在拉丁美洲，巴拿马、墨西哥、巴西和阿根廷发展这样的中心。这是主要的努力方向，我们相信，拉丁美洲要完成世界级的临床研究需要发展由训练有素的研究队伍和基础设施构成的研究中心。这是唯一的可以改变前面提到的状态、即我们只占世界的0.28%的办法。

ICIC能够有效地建立了基础设施并且知道怎样完成高质量的临床研究。但是，为了实现将这种能力扩展到其他国家的使命，我们应该加强在哥斯达黎加的临床研究并把它拓展到该国以外的地方。我们希望在其他拉美国家重复这样的模型，我们希望发展培训临床研究者、伦理委员会成员以及媒体和大众的培训项目。

我想以Eleanor Roosevelt的话结束今天的讲课: “未来属于那些追随梦想的人。” 我们数年以前有一个梦想，我们现在已经能够使它成为现实。我相信，你们所有的人，如果按照相同的步骤做，你们一定也能在你们的国家做到同样的事。

非常谢谢大家的参与。今天的课程对所有的人都十分重要，我们相信它将为拉丁美洲发展临床研究做出重要的贡献。谢谢大家。

闭幕词

Dr. RobertRubin

至此，我们已经结束了这次“临床试验质量管理规范(直译为良好的临床实践，GCP)”的全部课程。到总结我们在课程中学到的最重要的内容的时候了。

首先，也是最重要的，就是强调临床研究者的伦理责任，一旦他招募了受试者进行临床研究，他所承担的伦理责任就是一名医生所有的责任中最重要和最严肃的。

其次，是临床实践的概念，良好的临床实践（GCP)是一种方法学，用以在保证科学的严谨性的同时，最大限度地保护受研究的个体。

第三，我们强调了临床研究的基石，它们是保证我们负起伦理责任的三条基本原则：对人的尊重、受益性和公正性。我们坚信，今天与以往其他任何时候相比，临床研究人员都有更多的机会为提高人类生存条件和促进生物医学发展做出贡献，只要进行研究的人经过了必要的方法学的良好培训。

最后，我们描绘了我们的信念——由志同道合的人们建立起网络并掌握了进行此项工作所必需的工具，我们将在世界范围内推动医疗的进步。

感谢您的参与。

上篇：辉瑞GCP培训（一）

内容来源：网络，编辑整理