仿制药一致性评价细看都是坑啊！大限年底将至，各方有四个问题需要清醒认识

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“一致性评价在行动”成员单位合影

2018年6月23日，“一致性评价在行动”暨高质量仿制药推进工作研讨会在北京举行，由深圳信立泰药业、北京嘉林药业、四川科伦药业、国药集团致君（深圳）制药、南京正大天晴制药、成都倍特药业、四川汇宇制药、齐鲁制药八家本土企业组成的仿制药“一致性评价在行动”组织正式成立。这也是国内首个由产品通过仿制药一致性评价企业组成的联盟。

中国医药企业管理协会会长郭云沛

在致辞中，中国医药企业管理协会会长郭云沛说：“医药行业要做大、要真正做到高质量发展，一是要实现产业升级换代，一是要从仿制药大国提升成为仿制、创新并举的制药强国。但中国的现实仍是一个仿制药大国，而且仿制药水平不高，我们现在开展一致性评价工作，实际上是在补课，只有把这课补好了，我们才具备了成为制药强国的基础。”

信立泰药业副总经理赵松萍

作为“一致性评价在行动”组织主要发起单位和联席主席单位，信立泰药业副总经理赵松萍说：“今天是一个历史性的日子，我们成立了一个组织。接下来的工作是推进一致性评价的普及和教育，让一致评价理念走进每一家医院，走进每一个临床医生，走进每一个患者。”

嘉林药业董事长刘伟

关于“一致性评价在行动”组织的组成和作用，作为组织联席主席单位，嘉林药业董事长刘伟表示：“组织将下设卫生政策与市场准入、药政服务、商业行为准则、药品质量与安全、技术支持等执行委员会，为中国仿制药发展发挥好桥梁及推动作用，与各界合作，使得更多高质量、价格经济的仿制药产品惠及中国更多患者。”

中国药学会理事长、原国家食品药品监督管理总局副局长孙咸泽到会致辞。作为此原国家局中分管仿制药一致性评价的副局长，他对于现阶段的一致性评价工作感到欣慰，同时提醒各方要注意四个问题。

中国药学会理事长、原国家食品药品监督管理总局副局长孙咸泽

史无前例的政策支持与成果

目前医疗机构在药品采购中实行“一品两规”就是由于长期以来国内获批的仿制药未能做到与原研药质量和疗效一致。孙咸泽指出：“我国仿制药之所以无法替代原研药，除了在质量上、疗效上不一致，在仿制水平、仿制速度也还未能跟上。”

而这一现实正在随着国家和业界的努力发生变化。

2015年8月国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》；2017年10月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2015年、2016年、2017年是国家发布一系列医药产业政策性文件最为集中的三年。在今年4月3号，国务院办公厅又发布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》。

孙咸泽认为，《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》不仅对促进仿制药研发、提升仿制药质量疗效进一步明确了方向和要求，同时在仿制药市场准入、临床使用、医保衔接、专利许可、税收定价等方面都给予了充分的支持和保障，“可以说是仿制药发展历史上里程碑式的文件，从顶层设计上为我国仿制药在新时期的提升和发展奠定了坚实的基础，提供有力的外部环境”。

仿制药一致性评价工作在2015年8月进入发展新阶段，又在2016年3月随着国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》全面展开。作为主管政府部门，药监部门主要开展了以下六大方面的工作：

一个是在原来国家食药监总局药品审评审批制度改革领导小组统筹协调下，成立仿制药质量和疗效一致性评价办公室；第二，成立了由66位国内权威专家组成的一致性评价专家委员会，对参比制剂遴选以及一致性评价工作核心问题开展审议和讨论；第三，开展了十余次专项免费培训，在全国开展了12场一万多人次的培训；第四，全国有28个省市自治区成立了一致性评价领导小组和办公室，有26个省市自治区政府配套出台了政策文件，提供了资金、技术支持以及招标采购、医保支付等政策方面的支持；第五，整合政府、社会和企业现有资源，与北京市经济技术开发区管委会和北京食药监局共同合作，在中关村国际生物试剂物流中心建立了集中高效市场化运营的社会第三方境外参比制剂采购服务平台；第六，参与开展重大新药创制科技重大专项课题，研究关键技术与标准。

“可以说通过各方面的努力，一致性评价工作从整体上看正在稳步推进，目前已经发布了四批通过一致性评价品种41个，各类配套文件25个，受理了171个完成评价的品种，参比制剂备案6299个，发布了14批1061个参比制剂，BE备案561个，涉及174个品种。一致性评价尽管曾经举步维艰，但走到了今天，我们可以肯定地说，一致性评价这条路径是可以走通的，下面就是看我们的决心和方法了。”孙咸泽说。

需清醒认识问题

开展仿制药和原研药质量和疗效一致性评价，有利于提升我国仿制药的质量，在临床上与原研药实现可替代，节约医疗费用，降低药占比；也有利于推进医药行业供给侧结构性改革，改变我国仿制药长期低水平重复的现状。

“我们要让达不到与原研药质量和疗效一致的药品逐步退出医药市场，同时一致性评价工作需要兼顾供应保障，让临床医生和患者有药可用，有药可开，这是我们当时的初衷。”孙咸泽指出，在看到现阶段一致性评价取得成绩的同时，有四个方面的问题需要清醒认识:

第一，技术难度大。美国1968年开始对四百多个早期批准的品种进行再评价，至今还没有全面完成。日本1998年启动药品品质再评价工程，耗时14年，完成1000多个品种。我们遇到的困难与美日等国类似。药品是一个高科技产品，不同药品在生产工艺等方面千差万别，需要投入大量的时间和精力开展研究，建立符合每个品种特点的体内或者体外评价方法。

第二，参比制剂存在困难。仿制药和原研药对比研究的过程，能不能获得质量稳定的原研药是该项工作开展的必备条件。但是我们在工作实践中发现，有的原研药未在国内上市或已在国外撤市，有的原研药在各国产品配方工艺产品不一样，有的原研药自身质量不稳定。

第三，各省工作推进不平衡。289种涉及一致性评价的品种，从全国范围内看，除了西藏，其他30个省份都有品种开展。河南、上海、陕西、山东、江苏等14个省开展一致性评价品种超过100个，开展的品种达到比例50%以上。部分省区仅停留在个位数。

第四，制药企业工作进展不一。从企业情况看，各企业对一致性评价工作的认识不同，取舍不定，决策困难，进展差异明显。

孙咸泽指出，未来一致性评价工作会覆盖更多药品，现在已经有不少企业针对289个品种之外的品种开展一致性评价工作，同时注射剂、中药注射剂再评价工作也已经启动在即，所以他相信，通过仿制药一致性评价，我国仿制药质量和疗效将实现大幅度提升。

仿制药一致性评价细看都是坑啊

局一：政策变化很快，反应稍微慢点儿就被甩出去了

2015～2016年，仿制药一致性评价的政策密集出台，包括对临床实验自查政策、药品审批改革意见、上市许可人制度、化药注册分类改革制度、BE备案制度、一致性评价制度以及十三五规划。政策落地关键文件包括：《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），《关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见的有关事项》，《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）。

目前，药品评价的药品种类包括：国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种。口服固体制剂先行，下一步很可能是注射类药品。

政策的鼓励是：医保给予优先支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。

政策的惩罚是：一、同一个药品品种已经有3个通过一致性评价，集中招标采购将把其他品种挡在门外。二、2018年底前完不成的，药品批文（有效期为期5年）过期后就不再给予注册。三、第一批需要评价的仿制药目录已经公布，被排除在外的化药口服固体制剂品种，竞争残酷：自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。

局二：用仿制药替代原研药是大势所趋

随着仿制药一致性评价紧锣密鼓地进行，原研药超国民待遇结束是迟早的事儿。使用仿制药是国际通行的做法，而我国的仿制药格局散乱、在市场上并不占优势。

魔方君举了高血压重点品种的例子，就以美国为例，仿制药整体占比为75%，我国原研药整体占比是62%。具体看国内市场，10家原研药公司垄断了94%原研药市场，这些公司包括诺华、阿斯利康、辉瑞等等。共有350家企业在销售高血压仿制药品，前15名企业仅覆盖了55%的市场份额，这些企业包括施慧达、正大天晴、扬子江、石药集团。

局三：一致性评价的成本到了445万＋……

OMG，这些钱都花在哪儿了？据魔方君的透露，原辅料采购50万，结构确证和验证10万（晶型、杂质、粒度），工艺验证、动态生产、小中试生产10万，注册及检验费25万，人力成本100万，BE试验250万。对于企业来说，新形势下协调好研发和销售渠道是很重要的策略。

假如你已经下决心做了，这些大大小小的坑，你知道吗？

坑一：参比制剂、规格、原料……这些细节都是魔鬼

很多企业找不到参比制剂，也就是没有办法和原研药的活性成分、剂型、规格完全一致。国发8号文要求，“参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品”。可是呢，参比制剂必备的质量标准属于对方的核心机密，不会轻而易举地给企业。魔方君预计，第一批公布的仿制药一致性评价的品种里面，70%的是没有参比制剂的。

另外，国内仿制药的规格和原研药品的规格通常会不同，如果参比的话，需要重新申请规格，但这一项就能让很多企业束手就擒。最后，企业需要花时间找靠谱的原料药……

坑二：“我先看看，还有2年＝＝，觉得还是有时间的啊！”

很多企业还是处于观望的心态，其实别人已经开始先跑了！政策一出来的时候大家都不知道该怎么办，到底哪些品种该进行评价，哪些应该放弃呢？现在，很多企业已经开始对自己有价值的品种进行梳理，并开始转让对自己不利的品种。

另外，时间很急迫啊！夹指一算，从现在开始到2018年底，一共有32个月的时间。魔方君说，从申报参比试剂，到处方工艺的二次开发，到BE备案和BE试验，再到最后的评审审批，要花掉22个月的时间。这还只是完成受理的时间，而不是最后评审通过的时间，而且不包括评价失败、重新评审的时间！

坑三：同是基本药物，为啥你的就是第一批，我的就不是？

目前，第一批需要进行评价的仿制药品种，有292个品种，445个品规，全部为国家基本药物品种。根据魔方君的统计，很多基本药物的很多规格、剂型被排除在外。在这种情况下，假如政策会给提早通过评价的品种支持，被排除在外的品种就无法享受优先政策，这其实是一种不公平。

另外，在第一批品种中，还可见到中西复方的药品。请问一下，复方甘草片，这个该咋评比？当然，还有大复方药品，比如复方利血平。

坑四：特权品种诞生了……

对于大多数仿制药品种，他们在一致性评价过程中需要做这些工作：以参比制剂为对照，对处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究；需要开展“固体制剂溶出曲线的比较研究”，以提高体内生物等效性试验的成功率。如果仿制药品种找不到参比制剂，那就需要进行生物等效性试验。

目前产生的特权品种有3类：

特权品种1：该品种已经在国内外都上市，而且得到欧、美、日获准上市批准，在中国使用同一生产线生产。之所以说这些是特权品种，是因为不需要再做“固体制剂溶出曲线”等和生物等效性相关的实验，只需要对申报资料进行审核、对生产现场进行审查就可以。

特权品种2:该品种目前只在国外上市，而且得到欧、美、日获准上市批准。这些品种只要按照新的注册规定（2016年第51号）申请注册，然后再通过评审中心的评审就可以了。

特权品种3:CFDA曾公布《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（征求意见稿），按照国际公认的药物BCS分类，如果能够证明药物高溶解性、高渗透性，那么药品生物等效性试验可以豁免。

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