研发过程中—质量标准与稳定性及杂质问题解答——培优精选|研发技术系列26

1、 在制定质量标准时，产品未检出某些合成过程中用到的溶剂，那么我们如何提供足够的数据证明它呢？是检测连续3批样品，报告检测结果与定量限便足够了吗？

答：是的。用验证过的方法检测3批样品，报告检测结果与定量限。

2、 关于参照USP/EP建立产品质量标准鉴别项时，USP/EP鉴别项可能有4-5种鉴别方法，我们能否只挑选其中几项订入公司内控标准？至少需挑选几项鉴别方法？
答：主鉴别项选一项，次鉴别项选2-3项。

3、 关于方法等同性，我们如何证明我们自己建立的方法与药典方法是等同的？
答：确证（verification）就可以了。即用自己建立的方法与药典方法同时测定3批样品。如果结果一致，表明方法具有等同性。

4、 原研药的质量标准是从什么渠道查到的？
答：原研药的质量标准一般很难获得，尤其是比较新的品种。可以查查下列FDA网站，看看药学研究的review。

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21005_Solaraze.cfm

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/Voltaren_022122.cfm

另外，仿制药仿制的的是产品而不是标准，质量标准用于控制产品质量。原研药的质量标准只能控制已上市原研药产品的质量。做仿制药，如有药典标准（主要有EP,USP,ChP等），可以遵从药典，如没有，则根据ICH指导原则开发，建立自己的标准。

5、 如果复方制剂（假设A+B）中B的降解杂质D的实际检测结果超过ICH论证限（Qualification Limit），而USP中另一复方制剂（B+C）中B的杂质D控制限度也超过ICH论证限，补充说明下，A+B中B的含量大于B+C中B的含量，那么我们能否按照USP中杂质D的限度来作为质量标准呢？
答：可以参考。根据日最大剂量计算出该杂质日摄入量，从而制定出你的产品中杂质D的控制限度。

6、①如果加速条件下超出鉴定限度的杂质但是长期条件不超出鉴定限度的杂质是否需要鉴定？②如果加速超质控限度的杂质但是期不超出质控限度的杂质是否需要质控？如果需要怎么质控？
答：①可以不进行质控。但需进行研究提供依据，给出解释。②最好进行质控。如目前不做，则需进行研究，给出解释。并做好进行质控准备。

7、有关物质方法学验证：①耐用性考察时，供试品溶液是用系统适应性溶液还是破坏较多杂质的样品溶液？如果是破坏后的样品溶液，往往会有较多杂质，而这些杂质中有部分可能在稳定性中不会出现的，此时以杂质分离效果为指标来考察方法耐用性时，较难达到理想。②重复性考察时，是平行取样六次供试品吗去测吗？但样品结果都只检测出一个杂质其它杂质未检出，这样证明重复性好，是这样做吗？觉得这试验貌似没意义。
答：①用系统适应性溶液，或含各种已知杂质的标准溶液。②重复性考察时，是平行取样六次标准溶液。对活性成分及每一个杂质，其六次分析的RSD必须不大于5.0%。

8、制剂药学研究的质量对比中，现在的审评标准是我的杂质水平必须不比原研差，若有一个工艺杂质且是降解杂质比原研较大，但是在长期稳定性过程中并没超出ICH鉴定限，此时能认为是与原研质量一致吗？这种情况下还需要控制该杂质吗？
答：需要控制该杂质。虽然比原研较大，如有药典，遵从药典即可。如没有，建立限度加以控制也可以。但是，可以说你的产品质量的确比原研差。最好降低该杂质以提高质量。

9、在确定仿制药有效期时，是不是必须要跟原研有效期一致？当时审评官会根据我们的稳定性数据来确定有效期，那假如长期数据显示2年有效，但原研是3 年效期的，此情况是会批准我们药品有效期是2年，还是以与原研不一致而不批准？我注意到目前上市仿制药中也有一些有效期比原研短的药品。
答：依据长期数据。若能提供2年数据，则有望获批2年。若有3年数据，则可望批准3年。

10、我们做制剂，原料为外购；现在的原料厂一般把原料质量分CP版和EP版，通常CP标准的原料杂质较差，但是有批文，这说明CDE认可他们的原料，那是否这个原料的杂质水平认可该原料的所有制剂？若原料有工艺杂质，而做成制剂后该工艺杂质又比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，是否一定要精制？
答：采用杂质水平高的原料药，杂质含量容易超标。保质期可能更短。若有工艺杂质比原研品大或原研品中没有该工艺杂质，如果有药典，按药典控制即可。如无药典或药典没有列出该杂质，则一般需按未知杂质标准0.10%控制，很难通过。因此，选用高质量原料药是较好的选择。